Badanie bezpieczeństwa i skuteczności karbidopy-lewodopy u pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą przyczyną ślepoty u osób powyżej 50 roku życia w krajach rozwiniętych(1,2). AMD staje się bardziej powszechne wraz z wiekiem i częściej występuje u osób z niewielką pigmentacją(3). AMD pojawia się częściej u pacjentów z chorobą Parkinsona niż u osób bez(4). Suplementy diety AREDS skutecznie spowalniają postęp pośredniej postaci AMD(5). Większość AMD to „suche AMD”, które postępuje stosunkowo wolno i może upośledzać wzrok, ale zwykle nie prowadzi do prawnej ślepoty. Istnieją dwie formy AMD, „wysiękowe AMD” i atrofia geograficzna (GA), które mogą powodować głębszą utratę wzroku. Łącznie występują one u około 25% pacjentów z AMD(5). Mokre AMD jest spowodowane nowym wzrostem nieprawidłowych naczyń krwionośnych pod siatkówką. Uważa się, że nowe naczynia krwionośne są spowodowane nadmiernym uwalnianiem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) przez komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)(6). Mokre AMD jest obecnie skutecznie leczone za pomocą dogałkowych iniekcji inhibitorów VEGF(2). Atrofia geograficzna, inna postać zaawansowanego AMD, reprezentuje ogniskową śmierć komórek RPE i pokrywającej je siatkówki neurosensorycznej. Obecnie nie ma leczenia GA. Podejrzewa się, że GA jest częściowo spowodowana miejscową reakcją zapalną, uszkodzeniem komórek RPE i utratą funkcji komórek RPE(7). Można również spekulować, że stymulacja komórek RPE w celu uwolnienia silnego czynnika neurotroficznego, czynnika pochodzenia nabłonka barwnikowego (PEDF), może spowolnić postęp GA.

W 2008 roku dr Brian McKay zidentyfikował receptor, receptor sprzężony z białkiem G #143 (GPR143), na powierzchni komórek RPE i odkrył, że L-DOPA jest naturalnym ligandem lub stymulatorem GPR143(8). Dr McKay wykazał, że potraktowanie komórek RPE egzogenną L-DOPA spowodowało uwolnienie dodatkowego PEDF. W kolejnej pracy grupa dr McKaya wykazała również, że stymulacja PEDF przez L-DOPA w komórkach RPE była również związana ze spadkiem VEGF(9). Dlatego dr McKay postawił hipotezę, że egzogenna L-DOPA może zapobiegać wystąpieniu AMD lub progresji do wysiękowej postaci AMD.

W 2015 roku dr McKay i jego współpracownicy opublikowali artykuł, w którym wykazali, że pacjenci leczeni L-DOPA mieli opóźnienie wystąpienia AMD o 8 lat w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni L-DOPA( 10). Ponadto osoby, które miały AMD i rozwinęły wysiękową postać AMD, zrobiły to 5 lat później niż osoby bez historii leczenia L-DOPA(10). L-DOPA jest związkiem pośrednim w szlaku pigmentacji. Dr McKay i jego współpracownicy zasugerowali, że powodem, dla którego rasy ciemno pigmentowane nie zapadają na AMD prawie tak często jak rasy jaśniejsze, jest to, że produkują więcej pigmentu, a tym samym więcej L-DOPA w celu stymulacji GPR143 na komórkach RPE. Zgodnie z tą hipotezą stymulowane komórki RPE uwalniają PEDF i zmniejszają VEGF, które razem odpowiadają za działanie ochronne.

Ponieważ nie ma ustalonych modeli zwierzęcych dla AMD, a L-DOPA ma dobry profil bezpieczeństwa u zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą Parkinsona(11), badacze proponują prospektywny eksperyment w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji L-DOPA, w populacji pacjentów z AMD. Uczestnicy zostaną poinformowani o potencjalnych skutkach ubocznych L-DOPA, które są wymienione w Świadomej zgodzie, podczas procesu wyrażania zgody. Zdarzenia niepożądane będą wywoływane przez kwestionowanie uczestników podczas każdej wizyty. Uczestnicy zostaną również poinformowani o skontaktowaniu się z placówką, jeśli będą mieli jakiekolwiek problemy zdrowotne między wizytami.

Badacze wykorzystają to badanie bezpieczeństwa również do zbadania, czy L-DOPA ma pozytywny wpływ na zastępcze biomarkery AMD. Markery zastępcze, które należy ocenić, to adaptacja do ciemności(12,13), ostrość wzroku z najlepszą korekcją (BCVA), ostrość wzroku przy niskiej luminancji (LLVA)(14) oraz wielkość i liczba druz(15) i pseudodrusów siatkowatych(16) . Poprzednie badanie z retinolem u 104 pacjentów znacznie poprawiło adaptację do ciemności w ciągu 30 dni.(17) Dlatego badacze spodziewają się poprawy po zastosowaniu L-DOPA w stosunkowo krótkim czasie. Badanie to pomoże również badaczom przygotować się do badania fazy 3 L-DOPA w AMD.

Farmakologia L-DOPA i karbidopy

L-DOPA powstaje w wyniku 3-hydroksylacji tyrozyny przez tyrozyno-3-monooksygenazę (tyrozynazę).(18) Podstawowym szlakiem metabolicznym L-DOPA jest dekarboksylacja przez dekarboksylazę aminokwasową do dopaminy, która jest odpowiedzialna za większość, ale nie za wszystkie, jej działania farmakologiczne i toksyczność. Kiedy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ogólnoustrojowe poziomy podwójnej L-DOPA i L-DOPA w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wzrastają z około 1% podanej dawki do około 4%. Lewodopa swobodnie przechodzi z krążenia ogólnoustrojowego do siatkówki i mózgu, ale dopamina i karbidopa nie. Działania niepożądane są znacznie zmniejszone, gdy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ponieważ ogólnoustrojowe poziomy toksycznego metabolitu L-DOPA, dopaminy, są znacznie zmniejszone. U większości pacjentów 25 mg karbidopy wystarcza do opanowania skutków ubocznych 100 mg L-DOPA, głównie nudności(18), o 90%. Jednak niektórzy pacjenci wymagają dodatkowej uzupełniającej karbidopy. Karbidopa ma bardzo ograniczone skutki uboczne, gdy jest podawana sama(18). Dlatego Badacze planują stosować 35 mg karbidopy na każde 100 mg lewodopy, aby kontrolować zdarzenia niepożądane u prawie wszystkich uczestników.

L-DOPA jest naturalnym ligandem dla GPR143 w komórkach RPE(8). Zamiarem badaczy jest zwiększenie L-DOPA dostępnej dla receptorów powierzchniowych RPE (GPR 143) przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności obwodowej. Ta koncepcja jest wyjątkowa, ponieważ wszystkie inne zastosowania L-DOPA opierają się na konwersji L-DOPA do dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym w celu uzyskania pożądanego efektu(19).

Zabiegi:

1. Karbidopa-lewodopa 35-100 mg dawkowana godz. przez 45 dni, następnie karbidopa-lewodopa 35-100 mg dawkowana rano, z kolacją i godz. przez 45 dni. Drugi okres dawkowania odpowiada umiarkowanej dawce karbidopy-lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona (maksymalna dawka dobowa 200-800 mg).
2. Placebo dawkowane hs przez 45 dni, następnie placebo dawkowane rano, z kolacją i hs przez 45 dni.

Placebo i aktywny lek będą podawane w postaci kapsułek o identycznym wyglądzie.

Liczba uczestników: Jeszcze nie rekrutowani, stratyfikowani według oczu niebędących przedmiotem badania, będących normalnymi, suchym AMD lub wysiękowym AMD i randomizowani przy użyciu tabeli liczb losowych. Szacowany wskaźnik awaryjności ekranu wynosi 50%. Wielkość próby opiera się na udanym badaniu leczenia retinolem pacjentów z upośledzoną adaptacją do ciemności, które wykazało znaczną poprawę w ciągu 30 dni z 52 pacjentami na ramię badania.

Czas trwania: 87-114 dni (80-100 dni kuracji). Wizyty 1 (badanie przesiewowe) i 2 (randomizacja) można zaplanować w ciągu 1 tygodnia. Pierwsza wizyta po randomizacji, Wizyta 3, odbędzie się 40-50 dni po Wizycie 2. Wizyta 4 (zakończenie badania) odbędzie się 40-50 dni po Wizycie 3. Ten harmonogram dopuszcza 10-dniowe okno na wizyty studyjne, ze względów logistycznych i dla wygody pacjentów.

Całkowity czas trwania badania w celu włączenia i leczenia, obejmującego badania przesiewowe 5 pacjentów tygodniowo, wyniesie około 10 miesięcy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Statystycznie istotna poprawa po leczeniu karbidopą-lewodopą w dowolnym z następujących przypadków: adaptacja do ciemności; BCVA; LLVA; druzy lub druzy siatkowate pseudodrusy mierzone za pomocą optycznej tomografii koherentnej (OCT) domeny spektralnej (SD)

Wymiary:

1. Dane demograficzne podczas wizyty 1;
2. Historia medyczna i badanie fizykalne podczas wizyty 1;
3. Elektrokardiogram (EKG), pełna morfologia krwi (CBC), Chem 20 i HbA1C podczas wizyty 1;
4. Oznaki życiowe podczas wizyt 1,3,4,5 i 6;
5. Niekierowana ocena zdarzeń niepożądanych podczas wizyt 1, 2, 3 i 4;
6. Wywiad okulistyczny i kompleksowe badanie oczu, w tym adaptacja do ciemności i SD OCT podczas wizyty 2 (linia podstawowa);
7. Kwestionariusz niskiej luminancji podczas wizyt 2, 3 i 4;
8. Liczba pigułek podczas wizyt 3 i 4;
9. Ponowny pomiar adaptacji do ciemności, ostrości wzroku w warunkach normalnego i słabego oświetlenia oraz SD OCT podczas wizyt 3 i 4 (koniec badania);

Statystyki: Analiza wariancji ze zmiennymi niezależnymi:

1. Aktywny lek vs placebo;
2. Logarytm dziennej dawki aktywnego leku;
3. Czas trwania leczenia (pomiary na wizytach 3, 4, 5 i 6.