황반 변성 환자에서 Carbidopa-levodopa의 안전성 및 효능 연구

연령 관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 50세 이상 개인의 실명의 가장 흔한 원인입니다(1,2). AMD는 나이가 들수록 더 흔해지고 색소가 옅은 개인에게 더 흔합니다(3). AMD는 파킨슨병이 없는 환자보다 파킨슨병이 있는 환자에서 더 흔하게 나타납니다(4). AREDS 영양 보충제는 중간 AMD(5)의 진행을 늦추는 데 효과적입니다. 대부분의 AMD는 상대적으로 느리게 진행되고 시력을 손상시킬 수 있는 "건성 AMD"이지만 일반적으로 법적 실명으로 이어지지는 않습니다. AMD에는 "습성 AMD"와 지형 위축(GA)의 두 가지 형태가 있으며, 이는 더 심각한 시력 손실을 유발할 수 있습니다. 총체적으로 그들은 AMD(5) 환자의 약 25%에서 발생합니다. 습성 AMD는 망막 아래 비정상적인 혈관의 새로운 성장으로 인해 발생합니다. 새로운 혈관은 망막 색소 상피(RPE) 세포(6)에 의한 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 과도한 방출로 인한 것으로 여겨집니다. 습성 AMD는 이제 VEGF 억제제(2)의 안내 주사로 효과적으로 치료됩니다. 진행성 AMD의 다른 형태인 지리학적 위축은 RPE 세포 및 신경감각 망막의 초점 사멸을 나타냅니다. GA에 대한 현재 치료법은 없습니다. GA는 부분적으로 국소 염증 반응, RPE 세포 손상 및 RPE 세포 기능 상실로 인한 것으로 의심됩니다(7). 강력한 신경 영양 인자인 PEDF(색소 상피 유래 인자)를 방출하도록 RPE 세포를 자극하면 GA의 진행을 늦출 수 있다고 추측할 수 있습니다.

2008년 Dr. Brian McKay는 RPE 세포의 표면에서 수용체인 G 단백질 결합 수용체 #143(GPR143)을 확인하고 L-DOPA가 GPR143(8)의 천연 리간드 또는 자극제임을 발견했습니다. McKay 박사는 외인성 L-DOPA로 RPE 세포를 처리하면 추가 PEDF가 방출된다는 것을 보여주었습니다. 후속 작업에서 Dr McKay의 그룹은 또한 RPE 세포에서 PEDF의 L-DOPA 자극이 VEGF(9)의 감소와도 관련이 있음을 보여주었습니다. 따라서 McKay 박사는 외인성 L-DOPA가 AMD의 발병 또는 습성 AMD로의 진행을 예방할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

2015년 McKay 박사와 그의 동료들은 L-DOPA로 치료받은 환자가 L-DOPA로 치료받지 않은 환자에 비해 AMD 발병이 8년 지연되었음을 보여주는 논문을 발표했습니다( 10). 또한 AMD가 있고 습성 AMD가 진행된 사람들은 L-DOPA 치료 이력이 없는 사람들보다 5년 늦게 발병했습니다(10). L-DOPA는 색소 침착 경로의 중간체입니다. McKay 박사와 그의 동료들은 어두운 색소 인종이 밝은 색소 인종만큼 자주 AMD에 걸리지 않는 이유는 그들이 더 많은 색소를 생성하므로 더 많은 L-DOPA가 RPE 세포에서 GPR143을 자극하기 때문이라고 제안했습니다. 이 가설에 따르면, 자극된 RPE 세포는 PEDF를 방출하고 VEGF를 감소시키며, 이는 함께 보호 효과를 담당합니다.

AMD에 대해 확립된 동물 모델이 없고 L-DOPA는 건강한 지원자와 파킨슨병 환자에서 우수한 안전성 프로필을 가지고 있기 때문에(11), 연구자들은 L-DOPA의 안전성과 내약성을 결정하기 위한 전향적 실험을 제안합니다. AMD 환자 집단. 참가자는 동의 과정에서 사전 동의서에 나열된 L-DOPA의 잠재적인 부작용을 알게 됩니다. 불리한 사건은 각 방문에서 참가자를 질문하여 이끌어 낼 것입니다. 참가자는 또한 방문 사이에 의료 문제가 있는 경우 사이트에 전화하도록 조언받을 것입니다.

조사관은 또한 이 안전성 연구를 사용하여 L-DOPA가 AMD의 대용 바이오마커에 긍정적인 영향을 미치는지 여부를 조사할 것입니다. 평가할 대리 표지자는 암순응(12,13), 최고교정시력(BCVA), 저조도시력(LLVA)(14), 드루젠(15)과 망상 가성드루젠(16)의 크기와 수이다. . 104명의 환자를 대상으로 레티놀을 사용한 이전 시험에서는 30일 만에 암순응이 크게 개선되었습니다.(17) 따라서 연구자들은 L-DOPA를 사용하여 상대적으로 짧은 시간 내에 개선을 볼 수 있을 것으로 기대합니다. 이 연구는 또한 연구자들이 AMD에서 L-DOPA의 3상 연구를 준비하는 데 도움이 될 것입니다.

L-DOPA와 카비도파의 약리학

L-DOPA는 tyrosine-3-monooxygenase(tyrosinase)에 의한 tyrosine의 3-hydroxylation에 의해 형성됩니다.(18) L-DOPA의 주요 대사 경로는 아미노산 데카르복실라제에 의한 도파민으로의 탈카르복실화이며, 이것이 전부는 아니지만 약리학적 효과 및 독성의 대부분을 담당합니다. 카르비도파를 L-DOPA와 함께 투여하면 L-DOPA 이중 및 중추신경계(CNS) L-DOPA의 전신 수준이 투여 용량의 약 1%에서 약 4%로 증가합니다. 레보도파는 전신 순환계에서 망막과 뇌로 자유롭게 이동하지만 도파민과 카비도파는 그렇지 않습니다. 카비도파를 L-DOPA와 함께 투여하면 L-DOPA의 독성 대사체인 도파민의 전신 수치가 현저하게 감소하기 때문에 부작용이 현저하게 감소합니다. 대부분의 환자에서 카비도파 25mg은 L-DOPA 100mg의 부작용, 주로 메스꺼움(18)을 90%까지 조절하기에 충분합니다. 그러나 일부 환자는 추가적인 카르비도파 보충이 필요합니다. Carbidopa는 단독 투여 시 부작용이 매우 제한적입니다(18). 따라서 조사관은 거의 모든 참가자의 부작용을 통제하기 위해 100mg의 레보도파와 함께 35mg의 카비도파를 사용할 계획입니다.

L-DOPA는 RPE 세포에서 GPR143의 천연 리간드입니다(8). 연구자의 의도는 말초 독성을 최소화하면서 RPE 표면 수용체(GPR 143)에 이용 가능한 L-DOPA를 증가시키는 것입니다. L-DOPA의 다른 모든 용도는 원하는 효과를 생성하기 위해 CNS에서 L-DOPA를 도파민으로 전환하는 데 의존하기 때문에 이 개념은 독특합니다(19).

트리트먼트:

1. 카비도파-레보도파 35-100mg을 45일 동안 hs 투여한 다음, 카비도파-레보도파 35-100mg을 아침에, 저녁 식사 및 hs와 함께 45일 동안 투여했습니다. 두 번째 투여 기간은 파킨슨병 환자의 카비도파-레보도파 중등도 용량(최대 일일 용량 200-800mg)과 같습니다.
2. 위약은 hs를 45일 동안 투여한 다음 위약을 아침, 저녁 식사 및 hs와 함께 45일 동안 투여했습니다.

위약과 활성 약물은 모양이 동일한 캡슐로 투여됩니다.

참가자 수: 아직 모집하지 않음, 비연구 눈이 정상, 건성 AMD 또는 습성 AMD로 계층화하고 난수표를 사용하여 무작위화함. 예상 화면 오류율은 50%입니다. 샘플 크기는 암순응 장애가 있는 환자를 레티놀로 치료한 성공적인 연구를 기반으로 하며, 연구 부문당 52명의 환자로 30일 만에 상당한 개선을 보였습니다.

기간: 87-114일(80-100일 치료). 방문 1(스크리닝) 및 2(무작위화)는 1주일 이내에 예약할 수 있습니다. 무작위화 후 첫 번째 방문인 방문 3은 방문 2 후 40-50일에 발생합니다. 방문 4(연구 종료)는 방문 3 후 40-50일에 발생합니다. 이 일정은 물류상의 이유와 환자의 편의를 위해 연구 방문을 위한 10일 창을 허용합니다.

주당 5명의 환자를 선별하는 등록 및 치료를 위한 전체 시험 기간은 약 10개월입니다.

1차 종점: 카비도파-레보도파 치료에 의해 다음 중 하나에서 통계적으로 유의미한 개선: 암순응; BCVA; LLVA; 스펙트럼 도메인(SD) 광간섭단층촬영(OCT)으로 측정한 드루젠 또는 망상 가성드루젠

측정:

1. 방문 1에서의 인구통계;
2. 방문 1에서의 병력 및 신체 검사;
3. 방문 1에서 심전도(ECG), 전체 혈구 수(CBC), Chem 20 및 HbA1C;
4. 방문 1,3,4,5 및 6에서의 활력 징후;
5. 방문 1, 2, 3 및 4에서 부작용의 비지시적 평가;
6. 방문 2(기준선)에서 암순응 및 SD OCT를 포함하는 안과 병력 및 포괄적인 눈 검사;
7. 방문 2, 3 및 4에서 저휘도 설문지;
8. 방문 3 및 4에서 알약 수;
9. 방문 3 및 4(연구 종료)에서 암순응, 정상 및 저조도 조건 하의 시력 및 SD OCT의 재측정;

통계: 독립 변수를 사용한 분산 분석:

1. 활성 약물 대 위약;
2. 활성 약물의 1일 투여량의 로그;
3. 치료 기간(방문 3, 4, 5 및 6에서 측정.