黄斑変性症患者におけるカルビドパ-レボドパの安全性と有効性に関する研究

加齢黄斑変性症 (AMD) は、先進国の 50 歳以上の失明の最も一般的な原因です (1,2)。 AMD は加齢に伴いより一般的になり、色素の薄い人に多くみられます(3)。 AMD は、パーキンソン病患者よりもパーキンソン病患者に多く見られます(4)。 AREDSの栄養補助食品は、中間型AMDの進行を遅らせるのに効果的です(5)。 ほとんどの AMD は「乾性 AMD」であり、比較的ゆっくりと進行し、視力を損なう可能性がありますが、通常は法的な失明には至りません。 AMD には、「湿性 AMD」と地理的萎縮 (GA) の 2 つの形態があり、より深刻な視力低下を引き起こす可能性があります。 全体として、それらは AMD 患者の約 25% で発生します(5)。 滲出型 AMD は、網膜下の異常な血管が新たに成長することによるものです。 新しい血管は、網膜色素上皮 (RPE) 細胞による血管内皮増殖因子 (VEGF) の過剰な放出によるものと考えられています (6)。 Wet AMD は現在、VEGF 阻害剤の眼内注射で効果的に治療されています(2)。 進行型 AMD のもう 1 つの形態である地理的萎縮は、RPE 細胞とその上にある神経感覚網膜の局所的な死を表します。 現在、GA の治療法はありません。 GA は局所的な炎症反応、RPE 細胞への損傷、および RPE 細胞機能の喪失に部分的に起因すると考えられています (7)。 RPE細胞を刺激して強力な神経栄養因子である色素上皮由来因子（PEDF）を放出させると、GAの進行が遅くなる可能性があることも推測できます。

2008 年、Brian McKay 博士は RPE 細胞の表面にある受容体、G タンパク質共役受容体 #143(GPR143) を特定し、L-DOPA が GPR143 の天然のリガンドまたは刺激因子であることを発見しました(8)。 McKay 博士は、RPE 細胞を外因性 L-DOPA で処理すると、追加の PEDF が放出されることを示しました。 その後の研究で、McKay 博士のグループは、RPE 細胞における PEDF の L-DOPA 刺激も VEGF の減少と関連していることを示しました(9)。 したがって、McKay 博士は、外因性 L-DOPA が AMD の発症または滲出性 AMD への進行を防ぐ可能性があるという仮説を立てました。

2015年、McKay博士と彼の仲間は、L-DOPAで治療された患者は、L-DOPAで治療されなかった患者と比較して、AMDの発症が8年遅れたことを示す論文を発表しました( 10)。 さらに、AMD を患っており、滲出性 AMD を発症した人は、L-DOPA 治療歴のない人よりも 5 年遅れて発症しました(10)。 L-DOPA は、色素沈着経路の中間体です。 マッケイ博士と彼の仲間は、色素の濃い人種が色素の薄い人種ほど頻繁にAMDにならない理由は、より多くの色素を産生し、したがってRPE細胞のGPR143を刺激するL-DOPAがより多く産生されるためであると示唆した. この仮説によれば、刺激された RPE 細胞は PEDF を放出し、VEGF を減少させ、これらが一緒になって保護効果の原因となります。

AMD の確立された動物モデルは存在せず、L-DOPA は健康な志願者とパーキンソン病患者において良好な安全性プロファイルを持っているため (11)、治験責任医師は、L-DOPA の安全性と忍容性を決定する前向き実験を提案します。 AMD患者の集団。 参加者は、同意プロセス中に、インフォームド コンセントに記載されている L-DOPA の潜在的な副作用を認識します。 有害事象は、各訪問で参加者に質問することによって誘発されます。 参加者は、訪問の間に健康上の問題がある場合は、サイトに電話することもお勧めします.

治験責任医師はまた、この安全性研究を使用して、L-DOPA が AMD の代理バイオマーカーにプラスの効果をもたらすかどうかを調べます。 評価される代理マーカーは、暗順応(12,13)​​、最良矯正視力(BCVA)、低輝度視力(LLVA)(14)、ドルーゼン(15)および網状偽ドルーゼン(16)のサイズと数です。 . 104人の患者にレチノールを使用した以前の試験では、30日で暗順応が大幅に改善されました.(17) したがって、治験責任医師は、比較的短期間で L-DOPA の改善が見られることを期待しています。 この研究は、治験責任医師が AMD における L-DOPA の第 3 相研究の準備にも役立ちます。

L-ドーパとカルビドパの薬理

L-DOPA は、チロシン-3-モノオキシゲナーゼ (チロシナーゼ) によるチロシンの 3-ヒドロキシル化によって形成されます (18)。 L-DOPA の主な代謝経路は、アミノ酸脱炭酸酵素によるドーパミンへの脱炭酸であり、その薬理学的効果と毒性のすべてではありませんが、ほとんどの原因です。 カルビドパを L-DOPA と一緒に投与すると、L-DOPA の全身レベルが 2 倍になり、中枢神経系 (CNS) の L-DOPA が投与量の約 1% から約 4% に増加します。 レボドパは全身循環から網膜と脳に自由に通過しますが、ドーパミンとカルビドパは通過しません。 カルビドパを L-DOPA と一緒に投与すると、L-DOPA の毒性代謝物であるドーパミンの全身レベルが著しく低下するため、有害事象は著しく減少します。 ほとんどの患者では、25 mg のカルビドパで、100 mg の L-DOPA の副作用である主に吐き気 (18) を 90% 制御するのに十分です。 しかし、一部の患者は追加の補足的なカルビドパを必要とします。 カルビドパを単独で投与した場合、副作用は非常に限られています(18)。 したがって、治験責任医師は、ほぼすべての参加者の有害事象を制御するために、レボドパ 100 mg ごとにカルビドパ 35 mg を使用することを計画しています。

L-DOPA は、RPE 細胞における GPR143 の天然のリガンドです(8)。 治験責任医師の意図は、末梢毒性を最小限に抑えながら、RPE 表面受容体 (GPR 143) が利用できる L-DOPA を増加させることです。 L-DOPA の他のすべての用途は、L-DOPA からドーパミンへの CNS 変換に依存しているため、この概念は独特です (19)。

トリートメント:

1. カルビドパ-レボドパ 35-100 mg を 45 日間服用した後、カルビドパ-レボドパ 35-100 mg を朝に、夕食と 45 日間服用した。 2 番目の投与期間は、パーキンソン病患者におけるカルビドパ - レボドパの中程度の投与量に相当します (1 日最大投与量 200 ～ 800 mg)。
2. プラセボは hs を 45 日間投与し、続いてプラセボを朝に投与し、夕食と hs を 45 日間投与しました。

プラセボと実薬は、外観が同じカプセルとして投与されます。

参加者数: まだ募集していません。研究対象外の眼が正常、乾燥型 AMD または湿潤型 AMD で層別化され、乱数の表を使用して無作為化されています。 画面の推定故障率は 50% です。 サンプルサイズは、暗順応障害のある患者をレチノールで治療した成功した研究に基づいており、研究アームごとに52人の患者で30日間で大幅な改善を示しました.

期間: 87-114 日 (治療の 80-100 日)。 訪問 1 (スクリーニング) と 2 (無作為化) は 1 週間以内にスケジュールできます。 無作為化後の最初の訪問である訪問 3 は、訪問 2 の 40 ～ 50 日後に行われます。訪問 4 (研究の終了) は、訪問 3 の 40 ～ 50 日後に行われます。 このスケジュールでは、ロジスティクス上の理由と患者の便宜のために、研究訪問に 10 日間のウィンドウが許可されます。

登録と治療、週に5人の患者をスクリーニングするための全体的な試験期間は、約10か月になります。

主要エンドポイント: カルビドパ-レボドパ治療による以下のいずれかにおける統計的に有意な改善: 暗順応; BCVA; LLVA;スペクトル領域（SD）光コヒーレンストモグラフィー（OCT）によって測定されたドルーゼンまたは網状偽ドルーゼン

測定:

1. 訪問1の人口統計;
2. 訪問1での病歴および身体検査;
3. 来院1時の心電図（ECG）、全血球計算（CBC）、Chem 20およびHbA1C。
4. 訪問 1、3、4、5、および 6 でのバイタル サイン。
5. 訪問 1、2、3、および 4 での有害事象の無指示評価。
6. 来院 2 時の暗順応および SD OCT を含む、眼科の病歴および包括的な眼科検査 (ベースライン);
7. 訪問 2、3、および 4 での低輝度アンケート。
8. 訪問 3 および 4 での錠剤数。
9. 暗順応、通常および低照度条件下での視力の再測定、および訪問3および4でのSD OCT（研究終了）;

統計: 独立変数による分散分析:

1. 実薬 vs プラセボ;
2. 有効薬物の 1 日用量の対数。
3. 治療期間（訪問3、4、5、および6での測定。