Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie Varlilumabu a IMA950 Vaccine Plus Poly-ICLC u pacientů s WHO II. stupněm gliomu nízkého stupně (LGG)

12. června 2024 aktualizováno: Nicholas Butowski

Pilotní randomizované neoadjuvantní hodnocení agonistické anti-CD27 monoklonální protilátky varlilumab na imunologické aktivity vakcíny IMA950 Plus Poly-ICLC u pacientů s gliomem nízkého stupně (LGG) podle WHO II.

Toto je pilotní, randomizovaná, dvouramenná neoadjuvantní vakcínová studie u dospělých lidí s pozitivním lidským leukocytárním antigenem A2 (HLA-A2+) s gliomem II. stupně Světové zdravotnické organizace (WHO), u kterých je klinicky indikována chirurgická resekce nádoru. Primárními cíli je stanovit: 1) bezpečnost nové kombinace subkutánně podávaných peptidů IMA950 a poly-ICLC (Hiltonol) a i.v. podávaný CDX-1127 (Varlilumab) v neoadjuvantním přístupu; a 2) zda přidání i.v. CDX-1127 (Varlilumab) zvyšuje míru odezvy a velikost odpovědí CD4+ a CD8+ T-buněk proti peptidům IMA950 ve vzorcích mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) po vakcinaci získaných od zúčastněných pacientů.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Gliomy nízkého stupně (LGG), z nichž nejčastější jsou pilocytární astrocytomy, difuzní astrocytomy a oligodendrogliomy, jsou různorodou rodinou novotvarů centrálního nervového systému (CNS), které se vyskytují u dětí a dospělých. Na základě údajů z American Cancer Society a Central Brain Tumor Registry of United States (CBRTUS) bylo v roce 2006 diagnostikováno přibližně 1 800 LGG, což představuje přibližně 10 % nově diagnostikovaných primárních mozkových nádorů ve Spojených státech. Pilocytární astrocytomy (WHO grade I) jsou nejčastějším mozkovým nádorem u dětí ve věku 5 až 19 let. Difuzní astrocytomy a oligodendrogliomy jsou všechny považovány za gliomy nízkého stupně (LGG) WHO II a jsou častější u dospělých. Pilocytární astrocytomy jsou obecně dobře histologicky a radiograficky ohraničeny a lze je vyléčit celkovou totální resekcí. Naproti tomu difuzní astrocytomy a oligodendrogliomy jsou více infiltrativní a hůře přístupné kompletní resekci. Z hlediska molekulární genetiky jsou nejčastější alterace LGG mutace IDH1 a mutace tumor supresorového genu TP53, lokalizovaného na 17. chromozomu, jehož genovým produktem je multifunkční protein účastnící se regulace buněčného růstu, buněčné smrti (apoptóza ), a přepis. Kromě toho má několik molekulárních faktorů příznivý prognostický význam, zejména přítomnost 1p/19q kodelece a mutace isocitrátdehydrogenázy (IDH).

LGG II. stupně podle WHO jsou ohroženy maligní transformací na agresivnější a smrtelnější gliom vysokého stupně III nebo IV podle WHO (HGG). I při kombinaci dostupných terapeutických modalit (tj. chirurgie, radiační terapie [RT], chemoterapie) vede invazivní růst a rezistence vůči terapii, kterou tyto nádory vykazují, k recidivám a smrti u většiny pacientů. Přestože pooperační RT u LGG významně zlepšuje 5leté přežití bez progrese (PFS), neprodlužuje celkové přežití (OS) ve srovnání s opožděnou RT podávanou v době progrese. Časné výsledky randomizované studie radioterapie plus chemoterapie prokarbazinem, lomustinem a vinkristinem (PCV) pro supratentoriální dospělé LGG (RTOG 9802) prokázaly zlepšené PFS u pacientů dostávajících PCV plus RT ve srovnání se samotnou RT. Nicméně PCV je značně toxický a v současnosti není široce používán pro léčbu pacientů s gliomem. Ačkoli je chemoterapie temozolomidem (TMZ) v současné době zkoumána u pacientů s LGG, není známo, zda u těchto pacientů přináší zlepšení OS. Dále naše nedávná studie ukázala, že 6 z 10 případů LGG léčených TMZ progredovalo do HGG s výrazně zvýšenými exomovými mutacemi a ještě znepokojivějšími řidičskými mutacemi v drahách RB a AKT-mTOR s převládajícími přechody C>T/G>A na CpC a CpT dinukleotidech, což silně naznačuje podpis mutageneze indukované TMZ; tato studie také ukázala, že ve 43 % případů byla alespoň polovina mutací v původním nádoru při recidivě neodhalena, zatímco mutace IDH byly jediným typem mutací, které přetrvávaly v počátečních a recidivujících nádorech. Tyto údaje naznačují možnost, že léčba pacientů s LGG pomocí TMZ může zvýšit onkogenní mutace a genetickou nepolapitelnost LGG, a proto vyžadují vývoj bezpečnějších a účinných terapeutických metod, jako jsou vakcíny.

Celkově vzato je LGG považováno za premaligní stav pro HGG, takže u pacientů s LGG je třeba vyhodnotit nové intervence k prevenci maligní transformace. Imunoterapeutické modality, jako jsou vakcíny, mohou pro tyto pacienty nabídnout bezpečnou a účinnou možnost díky pomalejší rychlosti růstu LGG (na rozdíl od HGG), což by mělo poskytnout dostatek času pro vícenásobnou imunizaci, a tedy vysokou úroveň antigliomové imunity. Protože pacienti s LGG obecně nejsou tak imunokompromitovaní jako pacienti s HGG, mohou také vykazovat větší imunologickou odpověď na vakcíny a mít z nich prospěch. Dále, obecně mírná toxicita vakcín může zlepšit kvalitu života ve srovnání s chemoterapií nebo RT.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

14

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94143
        • University of California

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti musí být starší 18 let.
  • Patologická kritéria – Účastníci musí mít nově diagnostikovaný nebo rekurentní astrocytom II. stupně WHO, oligoastrocytom nebo oligodendrogliom, který byl histologicky potvrzen předchozí biopsií nebo chirurgickou resekcí. Pokud byla patologická diagnóza stanovena mimo Kalifornskou univerzitu v San Franciscu (UCSF), musí být patologie přezkoumána a potvrzena na UCSF.
  • Pacienti musí být pozitivní na HLA-A2 na základě průtokové cytometrie nebo genotypizace
  • Před zařazením musí pacienti vykazovat nezvětšující se léze T2-FLAIR, které jsou přístupné chirurgické resekci. Očekává se, že chirurgická resekce alespoň 0,3 gramu nádoru zajistí adekvátní vyhodnocení koncových bodů studie
  • Předchozí radioterapie (RT) po počáteční diagnóze bude povolena, ale od dokončení RT (nebo radiochirurgie) k podepsání informovaného souhlasu musí uplynout alespoň 6 měsíců.
  • Předchozí chemoterapie a jakákoliv systémová molekulárně cílená protinádorová terapie bude povolena a od poslední chemoterapie temodar musí uplynout alespoň 28 dní, u nitrosomočoviny 42 dní; alespoň 14 dnů od poslední dávky u chemoterapeutických režimů podávaných kontinuálně nebo jednou týdně s omezeným potenciálem opožděné toxicity.
  • Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) >= 70 %.
  • Vysazená nebo nízká dávka (<= 4 mg/den u Decadronu) kortikosteroidu alespoň dva týdny před první předchirurgickou vakcínou
  • Adekvátní orgánová funkce do 28 dnů od registrace do studie včetně: 1) Adekvátní rezerva kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (segmentované a pruhy) (ANC) >=1,0 x 10^9/l, absolutní počet lymfocytů >=4,0 x 10^8/ L, krevní destičky >=100 x 10^9/l; hemoglobin >=8 g/dl; 2) Jaterní: - Celkový bilirubin <= 1,5 x horní hranice normy (ULN) a sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT)/ (alanin aminotransferáza (ALT)) <=2,5 x horní hranice normy (ULN) a 3) Renální : Normální sérový kreatinin nebo clearance kreatininu >=60 ml/min/1,73 m^2
  • Musí být bez systémové infekce. Subjekty s aktivní infekcí (bez ohledu na to, zda vyžadují léčbu antibiotiky nebo ne) mohou být způsobilé po úplném vyléčení infekce. Subjekty na antibiotické terapii musí být bez antibiotik alespoň 7 dní před zahájením léčby.
  • Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bránice, antikoncepční pilulky, injekce, nitroděložní tělísko (IUD), chirurgická sterilizace, podkožní implantáty nebo abstinence atd.) po dobu vakcinace. Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce po dobu vakcinace.
  • Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (např. Hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii (do jednoho měsíce po poslední vakcíně), protože účinky současného režimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
  • Pacient musí podepsat dokument informovaného souhlasu, v němž uvede, že si je vědom vyšetřovací povahy této studie, která zahrnuje povolení k vydání jejich chráněných zdravotních informací.

Kritéria vyloučení:

  • Přítomnost gliomatosis cerebri, kraniální nebo spinální leptomeningeální metastatické onemocnění
  • Přítomnost T1 gadolinium (Gd)-enhancujících lézí (na MRI) svědčících pro gliom vysokého stupně
  • Patologická diagnóza resekovaného nádoru prokazuje transformaci do vyššího stupně (tj. gliomy stupně III nebo IV podle WHO. Pokud je u pacienta diagnostikován HGG po resekci po absolvování předchirurgické léčby, bude pacient vyřazen ze studie a zváženy terapeutické možnosti pro HGG (zkoušky pro HGG nebo standardní péče). Nádorová tkáň takového případu by byla přenesena do laboratoře před stanovením patologické diagnózy; a tak by byly zpracovány dříve, než bude laboratoř informována o konečné diagnóze HGG. Protože tkáň HGG může stále odrážet účinky vakcíny, vyhodnotíme nádorovou tkáň, abychom mohli vyvinout budoucí přístupy k HGG.
  • Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože IMA950 a poly-ICLC jsou léky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky vakcínou IMA950 plus poly-ICLC (dále IMA950-poly-ICLC), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena IMA950-poly- ICLC vakcína
  • Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci (např. aktivní nebo chronická hepatitida B a C), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
  • Anamnéza nebo současný stav abnormalit imunitního systému, jako je hyperimunita (např. autoimunitní onemocnění), které bylo třeba léčit systémovou terapií, jako jsou imunosupresiva a hypoimunita (např. myelodysplastické poruchy, selhání kostní dřeně, AIDS, transplantační imunosuprese).
  • Jakákoli izolovaná laboratorní abnormalita svědčící pro závažné autoimunitní onemocnění (např. hypotyreóza): antinukleární protilátka, hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), volný tyroxin (FT4), revmatoidní faktor
  • Jakýkoli stav, který by mohl potenciálně změnit imunitní funkce (AIDS, roztroušená skleróza, diabetes, selhání ledvin)
  • Probíhající léčba imunosupresivy nebo dexamethasonem > 4 mg

  • Užívání některé z následujících souběžných léčeb nebo léků:

    • radiační terapie
    • chemoterapie
    • interferon (např. Intron-A)
    • injekce na desenzibilizaci alergie
    • růstové faktory (např. Procrit, Aranesp, Neulasta)
    • Interleukiny (např. Proleukin)
    • jakékoli zkoumané terapeutické léky

  • Předchozí diagnóza rakoviny kromě následujících:

    • spinocelulární rakovina kůže bez známých metastáz
    • bazocelulární rakovina kůže bez známých metastáz
    • karcinom prsu in situ (DCIS nebo LCIS)
    • karcinom in situ děložního čípku
  • Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by mohly zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo by mohly narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient nebude pro vstup do studie nevhodný. do soudního procesu.
  • Účastníci se známou závislostí na jakýchkoli drogách

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: IMA950/poly-ICLC subkutánní (subQ) + Varlilumab IV
IMA950 4,96 mg a poly-ICLC 1,4 mg podávané jako jedna formulace subkutánně, po které bezprostředně následuje infuze varlilumabu 3 mg/kg (intravenózně) -23 ± 2 dny (asi 3 týdny) před datem plánovaného standardního chirurgického zákroku k odstranění Gliom II. stupně WHO. Pacienti budou nadále dostávat subkutánní injekce IMA950/poly-ICLC každý týden před operací (dny -16±2, -9±2 a 24-48 hodin před plánovanou operací) a každé 3 týdny po operaci (týdny A1, A4, A7, A10, A13, A16, A19, A22; definující týden A1 jako první pooperační vakcínu). Po operaci budou pacienti pokračovat v podávání infuze varlilumabu každých 6 týdnů bezprostředně po injekci IMA950/poly-ICLC (týdny A1, A7, A13 a A19).
Biologický: IMA950
Vakcína IMA950
Ostatní jména:
  • IMA950 peptidy
Biologický: poly-ICLC
poly-ICLC vakcína
Ostatní jména:
  • Hiltonol
Biologický: Varlilumab
Intravenózní roztok
Ostatní jména:
  • CDX-1127
Experimentální: Pouze IMA950/poly-ICLC subQ
IMA950 4,96 mg a poly-ICLC 1,4 mg podávané jako jedna formulace subkutánně každý týden, což vede k chirurgickému zákroku standardní péče k odstranění gliomu II. stupně WHO (dny -23±2, -16±2, -9±2 a 24 -48 hodin před plánovanou operací) a každé tři týdny po operaci (týdny A1, A4, A7, A10, A13, A16, A19, A22; definující týden A1 jako první pooperační vakcínu). Pacienti nebudou dostávat Varlilumab.
Biologický: IMA950
Vakcína IMA950
Ostatní jména:
  • IMA950 peptidy
Biologický: poly-ICLC
poly-ICLC vakcína
Ostatní jména:
  • Hiltonol

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl účastníků, kteří zažili toxicitu omezující režim (RLT)
Časové okno: do 2 let
Bude hlášen podíl účastníků, kteří prodělali a RLT definovanou jako nežádoucí příhoda, o níž se usoudí, že je možná, pravděpodobně nebo určitě spojena s léčbou, která vyžaduje, aby byli účastníci vyřazeni ze studie a nebudou jim podávány žádné další injekce.
do 2 let
Průměrné procento odpovědí CD8+ T-buněk u mononukleárních buněk periferní krve před a po vakcinaci (PBMC)
Časové okno: Až 2 roky
Expanze IMA950-reaktivních CD8+ T buněčných frekvencí během období po vakcinaci byla hodnocena výpočtem průměrného procenta celkových IMA950 tetramer-pozitivních CD8+ T buněk na dostupný časový bod po vakcinaci. Odpověď CD8+ T-buněk na IMA950-epitop je definována jako pozitivní, když procento tetramer-pozitivních CD8+ T-buněk vykázalo čtyřnásobné nebo vyšší zvýšení během alespoň jednoho okamžiku ve fázi po vakcinaci ve srovnání s odpovídajícím procento před vakcinací.
Až 2 roky
Průměrné procento odpovědí CD4+ T-buněk v PBMC před a po vakcinaci
Časové okno: Až 2 roky
Expanze IMA950-reaktivních CD4+ T buněčných frekvencí během období po vakcinaci byla hodnocena výpočtem průměrného procenta celkových IMA950 tetramer-pozitivních CD4+ T buněk na dostupný časový bod po vakcinaci. Odpověď CD4+ T-buněk na IMA950-epitop je definována jako pozitivní, když procento tetramer-pozitivních CD4+ T-buněk vykázalo čtyřnásobné nebo vyšší zvýšení během alespoň jednoho okamžiku ve fázi po vakcinaci ve srovnání s odpovídajícím procento před vakcinací.
Až 2 roky

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet tumor-infiltrujících CD4+ a CD8+ T-buněk
Časové okno: Až 2 roky
Počet tumor-infiltrujících CD4+ a CD8+ T-buněk (pomocí průtokové cytometrie) v IMA950-reaktivních populacích pomocí vícebarevné průtokové cytometrie bude vypočítán za účelem stanovení IMA950-reaktivních T-buněk infiltrace v nádoru.
Až 2 roky
Frekvence exprese IMA950-reaktivního CXCL9/10 v nádoru
Časové okno: Až 2 roky
Bude vypočítána frekvence exprese CXCL10 (pomocí RT-PCR) v IMA950-reaktivních populacích pomocí vícebarevné průtokové cytometrie.
Až 2 roky
Frekvence exprese CXCL9/10
Časové okno: Až 2 roky
Bude vypočtena frekvence exprese CXCL9/10 prostřednictvím reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR).
Až 2 roky
Počet klonotypů receptoru T-buněk (TCR) reaktivních na IMA950
Časové okno: Až 2 roky
Bude uveden počet klonotypů receptoru T-buněk (TCR) reaktivních na IMA950 prostřednictvím průtokové cytometrie.
Až 2 roky
Medián celkového přežití (OS)
Časové okno: Až 10 let
OS je definován jako střední doba od zahájení léčby do doby úmrtí. Pacienti, kteří ještě nezemřeli, budou cenzurováni v době jejich poslední kontroly. Všichni pacienti budou sledováni po dobu minimálně 2 let. Odhady produktového limitu (Kaplan-Meier) funkcí OS budou vypočítány s 95% oblastí spolehlivosti Greenwood.
Až 10 let
Medián přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Až 10 let
PFS je definován jako střední doba trvání od začátku léčby do doby progrese nebo úmrtí. Pacienti, kteří dosud neprogredovali nebo zemřeli, budou cenzurováni v době jejich poslední kontroly. Všichni pacienti budou sledováni po dobu minimálně 2 let. Odhady produktového limitu (Kaplan-Meier) funkcí PFS budou vypočítány s 95% oblastí spolehlivosti Greenwood.
Až 10 let
Asociace odpovědí PBMC s celkovým přežitím
Časové okno: Až 2 roky
Vypočítejte frekvenci odpovědí PBMC proti IMA950 ve spojení s OS a PFS
Až 2 roky
Asociace PBMC odpovědí s reaktivními T-buňkami v nádoru
Časové okno: Až 2 roky
Bude vypočítána frekvence odpovědí PBMC ve spojení s frekvencí IMA950 reaktivních T-buněk v nádoru.
Až 2 roky
Míra objektivních odpovědí (ORR)
Časové okno: Až 2 roky
Míra objektivní odpovědi nádoru (ORR) podle hodnocení odpovědi gliomů nižšího stupně (LGG) v neuro-onkologii (RANO), pokud je po operaci měřitelný nádor, bude hlášena podle typu odpovědi.
Až 2 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Nicholas Butowski

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)
Celldex Therapeutics

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Nicholas Butowski, MD, University of California, San Francisco
  • Vrchní vyšetřovatel: Hideho Okada, MD, PhD, University of California, San Francisco

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

3. dubna 2017

Primární dokončení (Aktuální)

31. prosince 2022

Dokončení studie (Aktuální)

31. prosince 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. května 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

4. října 2016

První zveřejněno (Odhadovaný)

5. října 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

14. června 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. června 2024

Naposledy ověřeno

1. června 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 15108
  • NCI-2017-01369 (Identifikátor registru: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
  • 5R21CA233856-02 (Grant/smlouva NIH USA)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit