Binimetinib jako doplněk ke standardní chemoterapii u KRAS mutovaného NSCLC.

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas podle švýcarského nařízení HRA a ICH-GCP před registrací a před jakýmkoli postupem specifickým pro hodnocení.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza NSCLC, převážně neskvamózního subtypu (adenokarcinom, velkobuněčný karcinom, NOS).
• Lokálně pokročilé nebo metastatické stadium III-IV onemocnění dle 7. TNM klasifikace, nezpůsobilé ke kurativní léčbě.
• Přítomnost mutací exonu 2 nebo 3 (kodon 12, 13 nebo 61) KRAS pomocí lokálního testování (souběžné mutace EGFR a ALK jsou vyloučeny).
• CT sken ukazující měřitelné onemocnění, které je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze změřit alespoň v jednom rozměru (neuzlinové léze ≥10 mm v nejdelším průměru, lymfatické uzliny ≥15 mm v krátké ose) podle RECIST 1.1.
• Je způsobilý pro chemoterapii na bázi cisplatiny a je schopen užívat perorální léky.
• Stav výkonnosti WHO 0-1.
• Věk od 18 do 75 let.
• Adekvátní hematologické hodnoty: hemoglobin ≥ 90 g/l, ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l.
• Přiměřená funkce jater: celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN a < 34,2 μmol/l; ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN.
• Adekvátní funkce ledvin: vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, podle vzorce Cockcroft-Gault.
• Přiměřená srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle echokardiogramu; Interval QTcF musí být ≤ 480 ms.
• Ženy ve fertilním věku používají účinnou antikoncepci, nejsou těhotné ani nekojí a souhlasí, že během zkušební léčby a 6 měsíců po ní neotěhotní. U všech žen ve fertilním věku je před zařazením do studie vyžadován negativní těhotenský test v séru.
• Muži souhlasí, že během zkušební léčby a 6 měsíců po ní nezplodí dítě.

Kritéria vyloučení:

• NSCLC s jakoukoli další složkou malobuněčného karcinomu (SCLC) podle místní diagnostické patologické zprávy.
• Meningeosis carcinomatosa, symptomatické nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s léčenými, kontrolovanými metastázami do CNS mohou být zařazeni 2 týdny po ukončení radioterapie, pokud jsou asymptomatičtí (bez reziduálních neurologických deficitů) a již neužívají kortikosteroidy.

• Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

  • adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže (předběžná registrace vyžaduje adekvátní hojení ran),
  • in situ karcinom děložního čípku, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 5 let před registrací,
  • povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, jiná neinvazivní nebo indolentní malignita nebo jiný solidní nádor léčený kurativním způsobem a bez důkazu recidivy po dobu nejméně 5 let před registrací.
• Leptomeningeální onemocnění.
• Souběžná radioterapie (mohou být zařazeni pacienti s předchozí radioterapií jinou než pro mozkové metastázy ≥ 7 dní před registrací).
• Předchozí systémová léčba pokročilého NSCLC; předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie povolena, pokud byla poslední dávka podána nejméně před 6 měsíci.
• Velká operace do 3 týdnů před registrací.
• Současná léčba jakýmkoli jiným experimentálním lékem nebo jinou protinádorovou terapií.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky závažná nebo nekontrolovaná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV,
  • akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před registrací,
  • symptomatické chronické srdeční selhání (G2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie vyžadující medikaci a/nebo abnormalitu vedení < 6 měsíců před registrací kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie.
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg navzdory lékařské léčbě.
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozních nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice.
• Historie Gilbertova syndromu.
• Neuromuskulární poruchy, které jsou spojeny se zvýšenou kreatinfosfokinázou (CPK; např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Neuropatie (> G1) nebo porucha sluchu/tinnitus (> G1).
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
• Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze během 6 měsíců před registrací, včetně přechodných ischemických příhod, cerebrovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
• Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.
• Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) během 12 měsíců před registrací.
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C.
• Aktivní infekce do 14 dnů před registrací.
• Plánování zahájení nového režimu usilovného cvičení po první dávce binimetinibu (pozn.: při léčbě binimetinibem je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení plazmatických hladin CPK).
• Známá intolerance laktózy.
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo přecitlivělost na jakoukoli jinou složku zkušební léčby, včetně premedikace.
• Jakákoli souběžná léčiva kontraindikovaná pro použití s ​​pemetrexedem a cisplatinou podle aktuálních informací o přípravku schválených Swissmedic nebo s binimetinibem podle nejnovější verze brožury pro zkoušejícího.
• Jakýkoli jiný závažný základní zdravotní, psychiatrický, psychologický, rodinný nebo geografický stav, který podle úsudku zkoušejícího může narušovat plánované stanovení stadia, léčbu a sledování, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou .