Binimetinib in aggiunta alla chemioterapia standard nel NSCLC con mutazione di KRAS.

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo il regolamento svizzero HRA e ICH-GCP prima della registrazione e prima di qualsiasi procedura specifica per lo studio.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC, sottotipo prevalentemente non squamoso (adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule, NAS).
• Malattia localmente avanzata o metastatica in stadio III-IV secondo la 7a classificazione TNM, non idonea al trattamento curativo.
• Presenza di mutazioni dell'esone 2 o 3 (codone 12, 13 o 61) di KRAS mediante test locali (sono escluse le mutazioni concomitanti di EGFR e ALK).
• Scansione TC che mostra una malattia misurabile, che è definita come almeno una lesione che può essere misurata in almeno una dimensione (lesioni non nodali ≥10 mm nel diametro più lungo, linfonodi ≥15 mm in asse corto) secondo RECIST 1.1.
• Idoneo alla chemioterapia a base di cisplatino e in grado di assumere farmaci per via orale.
• Stato delle prestazioni dell'OMS 0-1.
• Età da 18 a 75 anni.
• Valori ematologici adeguati: emoglobina ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L.
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN e < 34,2 μmol/L; ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN.
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min, secondo la formula di Cockcroft-Gault.
• Funzionalità cardiaca adeguata: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ecocardiogramma; L'intervallo QTcF deve essere ≤ 480 ms.
• Le donne in età fertile usano misure contraccettive efficaci, non sono in gravidanza o in allattamento e accettano di non avere una gravidanza durante il trattamento di prova e nei 6 mesi successivi. Un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inclusione nella sperimentazione è richiesto per tutte le donne in età fertile.
• Gli uomini accettano di non procreare durante il trattamento di prova e nei 6 mesi successivi.

Criteri di esclusione:

• NSCLC con qualsiasi componente aggiuntiva di carcinoma a piccole cellule (SCLC) in base al referto della patologia diagnostica locale.
• Meningeosi carcinomatosa, metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche o non trattate. I pazienti con metastasi del SNC trattate e controllate possono essere arruolati 2 settimane dopo la fine della radioterapia se asintomatici (nessun deficit neurologico residuo) e non più in terapia con corticosteroidi.

• Tumore maligno precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:

  • carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato (è richiesta un'adeguata guarigione della ferita prima della registrazione),
  • carcinoma in situ della cervice, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 5 anni prima della registrazione,
  • carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, altra neoplasia maligna non invasiva o indolente o altro tumore solido trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 5 anni prima della registrazione.
• Malattia leptomeningea.
• Radioterapia concomitante (possono essere arruolati pazienti con precedente radioterapia diversa da quella per metastasi cerebrali ≥ 7 giorni prima della registrazione).
• Precedente terapia sistemica per NSCLC avanzato; precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante consentita se l'ultima dose è stata somministrata almeno 6 mesi fa.
• Chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della registrazione.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro farmaco sperimentale o altra terapia antitumorale.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente gravi o non controllate, incluse le seguenti:

  • insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV,
  • storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima della registrazione,
  • insufficienza cardiaca cronica sintomatica (G2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa che richieda farmaci e/o anomalie della conduzione <6 mesi prima della registrazione eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare.
• Ipertensione arteriosa incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante il trattamento medico.
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina.
• Storia della sindrome di Gilbert.
• Disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina fosfochinasi (CPK; ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).
• Neuropatia (> G1) o compromissione dell'udito/tinnito (> G1).
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari entro 6 mesi prima della registrazione, inclusi attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda o emboli polmonari.
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica.
• - Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richieda un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o chirurgia) entro 12 mesi prima della registrazione.
• Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva.
• Infezione attiva entro 14 giorni prima della registrazione.
• Pianificazione di intraprendere un nuovo regime di esercizio intenso dopo la prima dose di binimetinib (NB: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CPK devono essere evitate durante il trattamento con binimetinib).
• Intolleranza al lattosio nota.
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o ipersensibilità a qualsiasi altro componente del trattamento sperimentale, compresa la premedicazione.
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con pemetrexed e cisplatino secondo le attuali informazioni sul prodotto approvate da Swissmedic o con binimetinib secondo l'ultima versione dell'opuscolo dello sperimentatore.
• Qualsiasi altra grave condizione medica, psichiatrica, psicologica, familiare o geografica sottostante, che a giudizio dello sperimentatore può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento .