Binimetinib i tillegg til standard kjemoterapi ved KRAS-mutert NSCLC.

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke i henhold til den sveitsiske HRA- og ICH-GCP-forskriften før registrering og før enhver prøvespesifikk prosedyre.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av NSCLC, hovedsakelig ikke-plateepitel (adenokarsinom, storcellet karsinom, NOS).
• Lokalt avansert eller metastatisk stadium III-IV sykdom i henhold til 7. TNM-klassifisering, ikke kvalifisert for kurativ behandling.
• Tilstedeværelse av KRAS-ekson 2 eller 3 (kodon 12, 13 eller 61) mutasjoner ved lokal testing (samtidige EGFR- og ALK-mutasjoner er ekskludert).
• CT-skanning som viser målbar sykdom, som er definert som minst én lesjon som kan måles i minst én dimensjon (ikke-nodale lesjoner ≥10 mm i lengste diameter, lymfeknuter ≥15 mm i kort akse) i henhold til RECIST 1.1.
• Kvalifisert for cisplatin-basert kjemoterapi og i stand til å ta orale medisiner.
• WHO prestasjonsstatus 0-1.
• Alder fra 18 til 75 år.
• Tilstrekkelige hematologiske verdier: hemoglobin ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L, blodplater ≥ 100 x 109/L.
• Tilstrekkelig leverfunksjon: total bilirubin ≤ 1,5 x ULN og < 34,2 μmol/L; ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min, i henhold til formelen til Cockcroft-Gault.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % bestemt ved ekkokardiogram; QTcF-intervallet må være ≤ 480 ms.
• Kvinner i fertil alder bruker effektiv prevensjon, er ikke gravide eller ammer og samtykker i å ikke bli gravide under prøvebehandling og 6 måneder etterpå. En negativ serumgraviditetstest før inkludering i studien er nødvendig for alle kvinner med fruktbar alder.
• Menn samtykker i å ikke bli far til barn under prøvebehandling og 6 måneder etterpå.

Ekskluderingskriterier:

• NSCLC med ytterligere småcellet karsinom (SCLC)-komponent ved lokal diagnostisk patologirapport.
• Meningeosis carcinomatosa, symptomatiske eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med behandlede, kontrollerte CNS-metastaser kan registreres 2 uker etter avsluttet strålebehandling dersom de er asymptomatiske (ingen gjenværende nevrologiske mangler) og ikke lenger på kortikosteroider.

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

  • tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før registrering),
  • in situ karsinom i livmorhalsen, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 5 år før registrering,
  • overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, annen ikke-invasiv eller indolent malignitet eller annen solid svulst behandlet kurativt og uten bevis for tilbakefall i minst 5 år før registrering.
• Leptomeningeal sykdom.
• Samtidig strålebehandling (pasienter med tidligere strålebehandling annet enn for hjernemetastaser ≥ 7 dager før registrering kan registreres).
• Tidligere systemisk terapi for avansert NSCLC; tidligere adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi tillatt hvis siste dose ble administrert for minst 6 måneder siden.
• Større operasjon innen 3 uker før registrering.
• Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller annen kreftbehandling.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk alvorlige eller ukontrollerte kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • kongestiv hjertesvikt NYHA III eller IV,
  • anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før registrering,
  • symptomatisk kronisk hjertesvikt (G2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi som krever medisinering og/eller ledningsavvik < 6 måneder før registrering unntatt atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi.
• Ukontrollert arteriell hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg til tross for medisinsk behandling.
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historie med retinal degenerativ sykdom.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinfosfokinase (CPK; f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Nevropati (> G1) eller hørselshemming/tinnitus (> G1).
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser innen 6 måneder før registrering, inkludert forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, dyp venetrombose eller lungeemboli.
• Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt.
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) innen 12 måneder før registrering.
• Kjent positiv serologi for HIV (humant immunsviktvirus), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
• Aktiv smitte innen 14 dager før registrering.
• Planlegging om å begynne på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose med binimetinib (NB: muskelaktiviteter, for eksempel anstrengende trening, som kan resultere i betydelige økninger i plasma CPK-nivåer, bør unngås under behandling med binimetinib).
• Kjent laktoseintoleranse.
• Kjent overfølsomhet overfor utprøvde legemidler eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst annen komponent i utprøvingsbehandlingen, inkludert premedisinering.
• Eventuelle samtidige legemidler kontraindisert for bruk med pemetrexed og cisplatin i henhold til den sveitsisk-godkjente gjeldende produktinformasjonen eller med binimetinib i henhold til den siste versjonen av etterforskerbrosjyren.
• Enhver annen alvorlig underliggende medisinsk, psykiatrisk, psykologisk, familiær eller geografisk tilstand, som etter etterforskerens vurdering kan forstyrre den planlagte iscenesettelsen, behandlingen og oppfølgingen, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner .