Binimetinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie bei NSCLC mit KRAS-Mutation.

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung nach Schweizer HRA und ICH-GCP-Verordnung vor der Registrierung und vor jedem studienspezifischen Verfahren.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von NSCLC, überwiegend nicht-plattenepithelialer Subtyp (Adenokarzinom, großzelliges Karzinom, NOS).
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung im Stadium III-IV gemäß der 7. TNM-Klassifikation, die nicht für eine kurative Behandlung geeignet ist.
• Vorhandensein von KRAS Exon 2 oder 3 (Codon 12, 13 oder 61) Mutationen durch lokale Tests (begleitende EGFR- und ALK-Mutationen sind ausgeschlossen).
• CT-Scan, der eine messbare Erkrankung zeigt, die definiert ist als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension gemessen werden kann (nicht nodale Läsionen ≥ 10 mm im längsten Durchmesser, Lymphknoten ≥ 15 mm in der kurzen Achse) gemäß RECIST 1.1.
• Geeignet für Cisplatin-basierte Chemotherapie und in der Lage, orale Medikamente einzunehmen.
• WHO-Leistungsstatus 0-1.
• Alter von 18 bis 75 Jahren.
• Angemessene hämatologische Werte: Hämoglobin ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozyten ≥ 100 x 109/L.
• Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN und < 34,2 μmol/l; ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN.
• Angemessene Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, gemäß der Formel von Cockcroft-Gault.
• Angemessene Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm; Das QTcF-Intervall muss ≤ 480 ms sein.
• Frauen im gebärfähigen Alter wenden eine wirksame Verhütungsmethode an, sind nicht schwanger oder stillen nicht und stimmen zu, während der Studienbehandlung und 6 Monate danach nicht schwanger zu werden. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Aufnahme in die Studie ein negativer Schwangerschaftsserumtest erforderlich.
• Männer stimmen zu, während der Probebehandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Ausschlusskriterien:

• NSCLC mit einer zusätzlichen Komponente des kleinzelligen Karzinoms (SCLC) durch lokalen diagnostischen Pathologiebericht.
• Meningeosis carcinomatosa, symptomatische oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit behandelten, kontrollierten ZNS-Metastasen können 2 Wochen nach Ende der Strahlentherapie aufgenommen werden, wenn sie asymptomatisch sind (keine verbleibenden neurologischen Defizite) und keine Kortikosteroide mehr erhalten.

• Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

  • ausreichend behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut (ausreichende Wundheilung ist nach vorheriger Anmeldung erforderlich),
  • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs seit mindestens 5 Jahren vor Registrierung,
  • oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, andere nicht-invasive oder indolente Malignome oder andere solide Tumore, die mindestens 5 Jahre vor der Registrierung kurativ und ohne Nachweis eines Rezidivs behandelt wurden.
• Leptomeningeale Krankheit.
• Gleichzeitige Strahlentherapie (Patienten mit vorheriger Strahlentherapie außer bei Hirnmetastasen ≥ 7 Tage vor der Registrierung können aufgenommen werden).
• Frühere systemische Therapie bei fortgeschrittenem NSCLC; vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie zulässig, wenn die letzte Dosis mindestens 6 Monate zurückliegt.
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung.
• Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen experimentellen Medikament oder einer anderen Krebstherapie.

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch schwere oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Herzinsuffizienz NYHA III oder IV,
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stentimplantation) < 6 Monate vor der Registrierung,
  • symptomatische chronische Herzinsuffizienz (G2 oder höher), Anamnese oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor der Registrierung, ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie.
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder des diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg trotz medizinischer Behandlung.
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.
• Geschichte des Gilbert-Syndroms.
• Neuromuskuläre Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinphosphokinase (CPK; z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).
• Neuropathie (> G1) oder Schwerhörigkeit/Tinnitus (> G1).
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrovaskulärer Unfälle, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
• Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis.
• Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die einen medizinischen Eingriff (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung erfordert.
• Bekannte positive Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion.
• Aktive Infektion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
• Planung der Aufnahme eines neuen anstrengenden Trainingsprogramms nach der ersten Dosis von Binimetinib (Hinweis: Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CPK-Spiegel führen können, sollten während der Behandlung mit Binimetinib vermieden werden).
• Bekannte Laktoseintoleranz.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit gegen einen anderen Bestandteil der Studienbehandlung, einschließlich Prämedikation.
• Alle Begleitmedikamente, die für die Anwendung mit Pemetrexed und Cisplatin gemäss den von Swissmedic genehmigten aktuellen Produktinformationen oder mit Binimetinib gemäss der neuesten Version der Prüferbroschüre kontraindiziert sind.
• Jede andere schwerwiegende zugrunde liegende medizinische, psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das geplante Staging, die Behandlung und die Nachsorge beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen kann .