Binimetinib además de la quimioterapia estándar en NSCLC mutado en KRAS.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con la normativa suiza HRA e ICH-GCP antes del registro y antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC, predominantemente subtipo no escamoso (adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, NOS).
• Enfermedad en estadio III-IV localmente avanzada o metastásica según la clasificación TNM 7ª, no susceptible de tratamiento curativo.
• Presencia de mutaciones en el exón 2 o 3 de KRAS (codón 12, 13 o 61) mediante pruebas locales (se excluyen las mutaciones concomitantes de EGFR y ALK).
• Tomografía computarizada que muestra enfermedad medible, que se define como al menos una lesión que se puede medir en al menos una dimensión (lesiones no ganglionares ≥10 mm en el diámetro más largo, ganglios linfáticos ≥15 mm en el eje corto) según RECIST 1.1.
• Elegible para quimioterapia basada en cisplatino y capaz de tomar medicamentos orales.
• Estado funcional de la OMS 0-1.
• Edad de 18 a 75 años.
• Valores hematológicos adecuados: hemoglobina ≥ 90 g/L, RAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN y < 34,2 μmol/L; ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN.
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min, según la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Función cardíaca adecuada: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% determinada por ecocardiograma; El intervalo QTcF debe ser ≤ 480 ms.
• Las mujeres en edad fértil utilizan métodos anticonceptivos eficaces, no están embarazadas ni en período de lactancia y aceptan no quedar embarazadas durante el tratamiento de prueba y 6 meses después. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa antes de la inclusión en el ensayo para todas las mujeres en edad fértil.
• Los hombres acuerdan no engendrar un hijo durante el tratamiento de prueba y 6 meses después.

Criterio de exclusión:

• NSCLC con cualquier componente adicional de carcinoma de células pequeñas (SCLC) por informe de patología de diagnóstico local.
• Meningeosis carcinomatosa, metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o no tratadas. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas y controladas pueden inscribirse 2 semanas después del final de la radioterapia si están asintomáticos (sin déficits neurológicos residuales) y ya no reciben corticosteroides.

• Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

  • carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes del registro),
  • carcinoma in situ del cuello uterino, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 5 años antes del registro,
  • cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, otra neoplasia maligna no invasiva o indolente u otro tumor sólido tratado curativamente y sin evidencia de recurrencia durante al menos 5 años antes del registro.
• Enfermedad leptomeníngea.
• Radioterapia concurrente (se pueden inscribir pacientes con radioterapia previa que no sea por metástasis cerebrales ≥ 7 días antes del registro).
• Terapia sistémica previa para NSCLC avanzado; Se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa si la última dosis se administró hace al menos 6 meses.
• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al registro.
• Tratamiento concurrente con cualquier otro fármaco experimental u otra terapia contra el cáncer.

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente graves o no controladas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • insuficiencia cardiaca congestiva NYHA III o IV,
  • antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes del registro,
  • insuficiencia cardíaca crónica sintomática (G2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa que requiere medicación y/o alteración de la conducción < 6 meses antes del registro, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística.
• Hipertensión arterial no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento médico.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma o hipertensión ocular no controlada, antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.
• Historia del síndrome de Gilbert.
• Trastornos neuromusculares asociados con creatina fosfoquinasa elevada (CPK; p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
• Neuropatía (> G1) o deficiencia auditiva/tinnitus (> G1).
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares dentro de los 6 meses anteriores al registro, incluidos ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica.
• Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) dentro de los 12 meses anteriores al registro.
• Serología positiva conocida para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa.
• Infección activa dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Planeando embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis de binimetinib (NB: las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden resultar en aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CPK deben evitarse durante el tratamiento con binimetinib).
• Intolerancia conocida a la lactosa.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o hipersensibilidad a cualquier otro componente del tratamiento del ensayo, incluida la premedicación.
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con pemetrexed y cisplatino de acuerdo con la información actual del producto aprobada por Swissmedic o con binimetinib de acuerdo con la última versión del Folleto del investigador.
• Cualquier otra afección médica, psiquiátrica, psicológica, familiar o geográfica subyacente grave que, a juicio del investigador, pueda interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento. .