Binimetinib em adição à quimioterapia padrão em NSCLC com mutação KRAS.

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com o regulamento suíço HRA e ICH-GCP antes do registro e antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de NSCLC, subtipo predominantemente não escamoso (adenocarcinoma, carcinoma de grandes células, NOS).
• Doença localmente avançada ou metastática estágio III-IV de acordo com a 7ª classificação TNM, inelegível para tratamento curativo.
• Presença de mutações do exon 2 ou 3 do KRAS (códon 12, 13 ou 61) por teste local (excluem-se as mutações EGFR e ALK concomitantes).
• Tomografia computadorizada mostrando doença mensurável, que é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida em pelo menos uma dimensão (lesões não nodais ≥10 mm no diâmetro mais longo, linfonodos ≥15 mm no eixo curto) de acordo com RECIST 1.1.
• Elegível para quimioterapia à base de cisplatina e capaz de tomar medicamentos orais.
• Status de desempenho da OMS 0-1.
• Idade de 18 a 75 anos.
• Valores hematológicos adequados: hemoglobina ≥ 90 g/L, CAN ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN e < 34,2 μmol/L; ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN.
• Função renal adequada: depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min, de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.
• Função cardíaca adequada: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% determinada pelo ecocardiograma; O intervalo QTcF deve ser ≤ 480 ms.
• Mulheres com potencial para engravidar estão usando métodos contraceptivos eficazes, não estão grávidas ou amamentando e concordam em não engravidar durante o tratamento experimental e 6 meses depois. Um teste de gravidez com soro negativo antes da inclusão no estudo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar.
• Os homens concordam em não ter filhos durante o tratamento experimental e 6 meses depois.

Critério de exclusão:

• NSCLC com qualquer componente adicional de carcinoma de pequenas células (SCLC) por relatório de patologia diagnóstica local.
• Meningeose carcinomatosa, metástases sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC tratadas e controladas podem ser inscritos 2 semanas após o término da radioterapia se assintomáticos (sem déficits neurológicos residuais) e não estiverem mais em uso de corticosteroides.

• Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

  • carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado (necessária cicatrização adequada da ferida antes do registro),
  • carcinoma in situ do colo do útero, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 5 anos antes do registro,
  • câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, outra malignidade não invasiva ou indolente, ou outro tumor sólido tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 5 anos antes do registro.
• Doença leptomeníngea.
• Radioterapia concomitante (podem ser inscritos pacientes com radioterapia anterior, exceto para metástases cerebrais ≥ 7 dias antes do registro).
• Terapia sistêmica prévia para NSCLC avançado; quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia permitida se a última dose foi administrada há pelo menos 6 meses.
• Grande cirurgia dentro de 3 semanas antes do registro.
• Tratamento concomitante com qualquer outra droga experimental ou outra terapia anticancerígena.

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente graves ou não controladas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV,
  • história de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes do registro,
  • insuficiência cardíaca crônica sintomática (G2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer medicação e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes do registro, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística.
• Hipertensão arterial não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar do tratamento médico.
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina.
• História da síndrome de Gilbert.
• Distúrbios neuromusculares associados a creatina fosfoquinase elevada (CPK; por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).
• Neuropatia (> G1) ou deficiência auditiva/zumbido (> G1).
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares nos 6 meses anteriores ao registro, incluindo ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
• História conhecida de pancreatite aguda ou crônica.
• Histórico de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) nos 12 meses anteriores ao registro.
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa.
• Infecção ativa dentro de 14 dias antes do registro.
• Planejar embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose de binimetinibe (NB: atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CPK devem ser evitadas durante o tratamento com binimetinibe).
• Intolerância à lactose conhecida.
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou hipersensibilidade a qualquer outro componente do tratamento do estudo, incluindo pré-medicação.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contraindicados para uso com pemetrexede e cisplatina de acordo com as informações atuais do produto aprovadas pela Swissmedic ou com binimetinibe de acordo com a versão mais recente do Folheto do Investigador.
• Qualquer outra condição médica, psiquiátrica, psicológica, familiar ou geográfica subjacente grave que, no julgamento do investigador, possa interferir no estadiamento, tratamento e acompanhamento planejados, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento .