Binimetinib i tillæg til standardkemoterapi ved KRAS-muteret NSCLC.

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i henhold til den schweiziske HRA- og ICH-GCP-regulering før registrering og før enhver forsøgsspecifik procedure.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af NSCLC, overvejende ikke-pladeeplade subtype (adenokarcinom, storcellet karcinom, NOS).
• Lokalt fremskreden eller metastatisk stadium III-IV sygdom i henhold til den 7. TNM klassifikation, ikke egnet til helbredende behandling.
• Tilstedeværelse af KRAS exon 2 eller 3 (kodon 12, 13 eller 61) mutationer ved lokal testning (samtidige EGFR og ALK mutationer er udelukket).
• CT-scanning, der viser målbar sygdom, der defineres som mindst én læsion, der kan måles i mindst én dimension (ikke-nodale læsioner ≥10 mm i længste diameter, lymfeknuder ≥15 mm i kort akse) ifølge RECIST 1.1.
• Berettiget til cisplatin-baseret kemoterapi og i stand til at tage oral medicin.
• WHO præstationsstatus 0-1.
• Alder fra 18 til 75 år.
• Tilstrækkelige hæmatologiske værdier: hæmoglobin ≥ 90 g/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L, blodplader ≥ 100 x 109/L.
• Tilstrækkelig leverfunktion: total bilirubin ≤ 1,5 x ULN og < 34,2 μmol/L; ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN.
• Tilstrækkelig nyrefunktion: beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min, i henhold til formlen for Cockcroft-Gault.
• Tilstrækkelig hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % som bestemt ved ekkokardiogram; QTcF-interval skal være ≤ 480 ms.
• Kvinder i den fødedygtige alder bruger effektiv prævention, er ikke gravide eller ammende og accepterer ikke at blive gravide under forsøgsbehandling og 6 måneder derefter. En negativ serumgraviditetstest før optagelse i forsøget er påkrævet for alle kvinder i den fødedygtige alder.
• Mænd accepterer ikke at blive far til et barn under forsøgsbehandling og 6 måneder derefter.

Ekskluderingskriterier:

• NSCLC med yderligere småcellet carcinom (SCLC) komponent ved lokal diagnostisk patologisk rapport.
• Meningeosis carcinomatosa, symptomatiske eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med behandlede, kontrollerede CNS-metastaser kan optages 2 uger efter afslutningen af ​​strålebehandlingen, hvis de er asymptomatiske (ingen resterende neurologiske mangler) og ikke længere på kortikosteroider.

• Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

  • tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden (tilstrækkelig sårheling er påkrævet forud for registrering),
  • in situ carcinom i livmoderhalsen, behandlet kurativt og uden tegn på recidiv i mindst 5 år forud for registrering,
  • overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, anden ikke-invasiv eller indolent malignitet eller anden solid tumor behandlet kurativt og uden tegn på recidiv i mindst 5 år forud for registrering.
• Leptomeningeal sygdom.
• Samtidig strålebehandling (patienter med tidligere strålebehandling udover hjernemetastaser ≥ 7 dage før registrering kan tilmeldes).
• Tidligere systemisk terapi for avanceret NSCLC; tidligere adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi tilladt, hvis sidste dosis blev administreret for mindst 6 måneder siden.
• Større operation inden for 3 uger før tilmelding.
• Samtidig behandling med ethvert andet eksperimentelt lægemiddel eller anden kræftbehandling.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk alvorlige eller ukontrollerede kardiovaskulære sygdomme, herunder nogen af ​​følgende:

  • kongestiv hjertesvigt NYHA III eller IV,
  • anamnese med akutte koronarsyndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før registrering,
  • symptomatisk kronisk hjerteinsufficiens (G2 eller højere), anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver medicin og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før registrering, bortset fra atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi.
• Ukontrolleret arteriel hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg trods medicinsk behandling.
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositets- eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinfosfokinase (CPK; f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Neuropati (> G1) eller hørenedsættelse/tinnitus (> G1).
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom (f. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før registrering, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, dyb venetrombose eller lungeemboli.
• Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis.
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) inden for 12 måneder før registrering.
• Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion.
• Aktiv infektion inden for 14 dage før registrering.
• Planlægning af påbegyndelse af et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis binimetinib (NB: muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CPK-niveauer, bør undgås under behandling med binimetinib).
• Kendt laktoseintolerance.
• Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlerne eller overfølsomhed over for enhver anden komponent i forsøgsbehandlingen, herunder præmedicinering.
• Eventuelle samtidige lægemidler kontraindiceret til brug med pemetrexed og cisplatin i henhold til den Swissmedic-godkendte aktuelle produktinformation eller med binimetinib i henhold til den seneste version af Investigator's Brochure.
• Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk, psykiatrisk, psykologisk, familiær eller geografisk tilstand, som efter investigators vurdering kan forstyrre den planlagte iscenesættelse, behandling og opfølgning, påvirke patientens compliance eller sætte patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer .