Binimetynib jako dodatek do standardowej chemioterapii w NSCLC z mutacją KRAS.

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie ze szwajcarskim rozporządzeniem HRA i ICH-GCP przed rejestracją i przed jakąkolwiek procedurą specyficzną dla badania.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC, głównie podtypu innego niż płaskonabłonkowy (gruczolakorak, rak wielkokomórkowy, BNO).
• Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami w III-IV stopniu zaawansowania według 7. klasyfikacji TNM, niekwalifikująca się do leczenia.
• Obecność mutacji w eksonie 2 lub 3 KRAS (kodon 12, 13 lub 61) w badaniu miejscowym (wyklucza się współistniejące mutacje EGFR i ALK).
• Tomografia komputerowa wykazująca mierzalną chorobę, którą definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (zmiany bezwęzłowe ≥10 mm w najdłuższej średnicy, węzły chłonne ≥15 mm w krótkiej osi) zgodnie z RECIST 1.1.
• Kwalifikuje się do chemioterapii opartej na cisplatynie i może przyjmować leki doustne.
• Stan sprawności WHO 0-1.
• Wiek od 18 do 75 lat.
• Właściwe wartości hematologiczne: hemoglobina ≥ 90 g/l, ANC ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l.
• Właściwa czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN i < 34,2 μmol/l; AlAT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5 x GGN.
• Prawidłowa czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta.
• Prawidłowa czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% stwierdzona w badaniu echokardiograficznym; Odstęp QTcF musi wynosić ≤ 480 ms.
• Kobiety w wieku rozrodczym stosują skuteczną antykoncepcję, nie są w ciąży ani nie karmią piersią i zgadzają się nie zajść w ciążę podczas leczenia próbnego i 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania jest wymagany od wszystkich kobiet w wieku rozrodczym.
• Mężczyźni zgadzają się nie spłodzić dziecka podczas leczenia próbnego i 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Kryteria wyłączenia:

• NSCLC z jakimkolwiek dodatkowym składnikiem raka drobnokomórkowego (SCLC) na podstawie lokalnego raportu diagnostycznego.
• Meningeosis carcinomatosa, objawowe lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z leczonymi, kontrolowanymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania 2 tygodnie po zakończeniu radioterapii, jeśli nie wykazują objawów (brak resztkowych ubytków neurologicznych) i nie przyjmują już kortykosteroidów.

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

  • odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry (wymagane wcześniejsze zagojenie się rany),
  • rak szyjki macicy in situ, leczony leczniczo i bez cech nawrotu przez co najmniej 5 lat przed rejestracją,
  • powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu gruczołu krokowego, innego nieinwazyjnego lub łagodnego nowotworu złośliwego lub innego guza litego leczonego leczniczo i bez cech nawrotu przez co najmniej 5 lat przed rejestracją.
• Choroba leptomeningalna.
• Jednoczesna radioterapia (chorych po wcześniejszej radioterapii innej niż przerzuty do mózgu ≥ 7 dni przed rejestracją).
• Wcześniejsza terapia systemowa zaawansowanego NSCLC; poprzednia chemioterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa jest dozwolona, ​​jeśli ostatnią dawkę podano co najmniej 6 miesięcy temu.
• Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed rejestracją.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym eksperymentalnym lekiem lub inną terapią przeciwnowotworową.

• Zaburzenia czynności układu krążenia lub ciężkie klinicznie lub niekontrolowane choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • zastoinowa niewydolność serca NYHA III lub IV,
  • wywiad ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed rejestracją,
  • objawowa przewlekła niewydolność serca (G2 lub wyższa), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnej arytmii serca wymagającej leczenia i/lub nieprawidłowości przewodzenia < 6 miesięcy przed rejestracją, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego.
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 100 mmHg pomimo leczenia.
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Historia zespołu Gilberta.
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe związane ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK; np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Neuropatia (> G1) lub upośledzenie słuchu/szum w uszach (> G1).
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
• Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, w tym przemijające ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.
• Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki.
• Przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub operacja) w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.
• Znany pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Aktywna infekcja w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Planowanie rozpoczęcia nowego schematu forsownych ćwiczeń po pierwszej dawce binimetynibu (Uwaga: podczas leczenia binimetynibem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CPK w osoczu).
• Znana nietolerancja laktozy.
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub nadwrażliwość na jakikolwiek inny składnik badanego leczenia, w tym na premedykację.
• Wszelkie leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z pemetreksedem i cisplatyną zgodnie z aktualnymi informacjami o produkcie zatwierdzonymi przez Swissmedic lub z binimetynibem zgodnie z najnowszą wersją broszury badacza.
• Wszelkie inne poważne schorzenia medyczne, psychiatryczne, psychologiczne, rodzinne lub geograficzne, które w ocenie badacza mogą zakłócać planowany stopień zaawansowania, leczenie i obserwację, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem .