Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti SEP-363856 u akutně psychotických dospělých se schizofrenií

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí před účastí ve studii dát písemný informovaný souhlas a oprávnění k ochraně soukromí. Samostatný souhlas bude získán od pečovatele nebo zákonného zástupce, pokud to vyžadují místní zákony.
2. Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat studijní postupy a plány návštěv, včetně požadované hospitalizace po dobu vymývací fáze a období dvojitě zaslepené léčby, a musí být schopen porozumět slovním a písemným pokynům a dodržovat je.
3. Muž nebo žena ve věku od 18 do 40 let (včetně) v době udělení souhlasu.
4. Subjekt splňuje kritéria DSM-5 pro schizofrenii stanovená klinickým rozhovorem (s použitím DSM-5 jako reference a potvrzeno pomocí SCID-CT). Doba trvání onemocnění subjektu, ať už léčeného nebo neléčeného, ​​musí být ≥ 6 měsíců.
5. Subjekt musí mít skóre CGI-S ≥ 4 (střední nebo vyšší) při screeningu a základní linii (1. den).
6. Subjekt musí mít celkové skóre PANSS ≥ 80 a bodové skóre PANSS ≥ 4 (střední) ve 2 nebo více z následujících položek PANSS: bludy, koncepční dezorganizace, halucinace a neobvyklý myšlenkový obsah při screeningu a ve výchozím stavu (den 1).

7. Subjekt má akutní exacerbaci psychotických symptomů (ne déle než 2 měsíce).

   • Subjekt má výrazné zhoršení fungování v jedné nebo více oblastech, jako je pracovní, sociální nebo osobní péče nebo hygiena.

   • Subjekt vyžaduje hospitalizaci pro akutní psychotickou exacerbaci v době screeningu nebo byl hospitalizován za účelem léčby akutní psychotické exacerbace po dobu nejvýše 2 po sobě jdoucích týdnů bezprostředně před screeningem.

   Subjekty, které byly hospitalizovány déle než 2 týdny z důvodů nesouvisejících s akutní psychotickou exacerbací, mohou být zahrnuti, pokud k takové hospitalizaci došlo pro jiný stav než akutní psychotický relaps. Například subjekty v prostředí dlouhodobé nemocnice, kteří mají akutní exacerbaci a jsou přemístěni na akutní jednotku, jsou způsobilí pro studii.

8. Subjekt neměl více než 2 předchozí hospitalizace kvůli léčbě akutní exacerbace schizofrenie (nezahrnuje současnou hospitalizaci) Tato anamnéza musí být potvrzena na základě zprávy od spolehlivého informátora (např. pečovatele nebo člena rodiny) nebo dostupných lékařských záznamů v době promítání.
9. BMI subjektu musí být alespoň 18 kg/m2, ale ne více než 35 kg/m2.

10. Žena musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.11. Žena s reprodukčním potenciálem souhlasí s tím, že bude abstinovat nebo bude používat adekvátní a spolehlivou antikoncepci po celou dobu studie a po dobu alespoň 30 dnů po užití poslední dávky studovaného léku. Podle úsudku vyšetřovatele bude subjekt tento požadavek dodržovat.

    1. Adekvátní antikoncepce je definována jako nepřetržité používání buď dvou bariérových metod (např. kondom a spermicid nebo diafragma se spermicidem) nebo hormonální antikoncepce.

       Přijatelné hormonální antikoncepce zahrnují následující: a) antikoncepční implantát (jako je Norplant®) implantovaný alespoň 90 dní před screeningem; b) injekční antikoncepce (jako je injekce medroxyprogesteron acetátu) podávaná alespoň 14 dní před screeningem; nebo c) perorální antikoncepce užívaná podle pokynů po dobu nejméně 30 dnů před screeningem.

    2. Subjekty s nereprodukčním potenciálem, tj. subjekty, které jsou chirurgicky sterilní, prodělaly podvázání vejcovodů nebo jsou postmenopauzální (definované jako alespoň 12 měsíců spontánní amenorey nebo mezi 6 a 12 měsíci spontánní amenorey s folikuly stimulujícím hormonem (FSH) ) koncentrace v postmenopauzálním rozmezí stanoveném laboratorní analýzou) nemusí zůstat abstinovat nebo používat vhodnou antikoncepci.
11. Žena s reprodukčním potenciálem souhlasí s tím, že bude abstinovat nebo bude používat vysoce účinnou a spolehlivou antikoncepci po celou dobu studie a po dobu nejméně 30 dnů po užití poslední dávky studovaného léku (viz oddíl 21 Příloha II Vysoce účinný protokol SEP361-201, verze 3.01 SEP-363856 Důvěrné a chráněné 36 17. srpna 2017 Antikoncepční postupy). Podle úsudku vyšetřovatele bude subjekt tento požadavek dodržovat.
12. Muži s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že nebudou zplodit dítě a budou používat vysoce účinné metody antikoncepce (popsané v části 21) od screeningu až do alespoň 30 dnů po posledním podání studovaného léku.
13. Subjekt musí být schopen a souhlasit s tím, že nebude po dobu trvání studie užívat předchozí antipsychotické léky.
14. Subjekt musí mít celkové skóre < 5 na SAS ve výchozím stavu (1. den).
15. Subjekt je podle názoru zkoušejícího celkově zdravý na základě screeningové anamnézy, PE, neurologického vyšetření, vitálních funkcí, klinických laboratorních hodnot (hematologie, chemie séra, analýza moči, lipidový panel, koagulační panel, panel štítné žlázy a sérový prolaktin) .
16. Subjekt měl v době screeningu stabilní bydlení a souhlasí s tím, že se po propuštění vrátí do podobného uspořádání. Toto kritérium není určeno k vyloučení subjektů, které dočasně opustily stabilní životní podmínky (např. v důsledku psychózy). Takové subjekty zůstávají způsobilé k účasti na tomto protokolu. Subjekty s chronickým bezdomovcem by neměly být zapsány.
17. Subjekt musí souhlasit s dodržováním všech omezení po požadovanou dobu

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt odpovídá „ano“ na „Sebevražedné myšlenky“ bod 4 (aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu) nebo bod 5 (aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem) při hodnocení C-SSRS při nebo během období screeningu (tj. za poslední měsíc) a/nebo na základní linii (tj. od poslední návštěvy).

2. Subjekt netoleruje venepunkci nebo má špatný žilní přístup, který by mohl způsobit potíže při odběru vzorků krve.

3. Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie se zkoumanou nebo prodávanou sloučeninou nebo zařízením během 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu, nebo se účastnil 2 nebo více studií během 24 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu.

4. Subjekt již dříve obdržel SEP-363856. 5. Subjekt má jakýkoli klinicky významný nestabilní zdravotní stav nebo jakékoli klinicky významné chronické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího omezovalo schopnost subjektu dokončit studii a/nebo se jí zúčastnit:

1. Hematologické (včetně hluboké žilní trombózy) nebo krvácivé poruchy, ledvinové, metabolické, endokrinní, plicní, gastrointestinální, urologické, kardiovaskulární, jaterní, neurologické nebo alergické onemocnění, které je klinicky významné nebo nestabilní (s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).
2. Subjekt má v anamnéze neuroleptický maligní syndrom. Protokol SEP361-201, verze 3.01 SEP-363856 Důvěrné a chráněné 37 17. srpna 2017
3. Subjekt měl v anamnéze malignitu během 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku. Nádory hypofýzy jakéhokoli trvání jsou vyloučeny.
4. Porucha nebo anamnéza stavu nebo předchozí gastrointestinální operace (např. cholecystektomie, vagotomie, resekce střev nebo jakýkoli chirurgický zákrok), které mohou interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem, vylučováním, gastrointestinální motilitou nebo pH, nebo klinicky významnou abnormalitou jaterního nebo renálního systému nebo anamnéza malabsorpce.
5. Subjekt má poruchu zneužívání alkoholu nebo návykových látek (kritéria DSM-5). Jedinou výjimkou je kofein nebo nikotin.
6. Subjekt má klinicky významné abnormální 12svodové EKG, které může ohrozit schopnost subjektu dokončit studii, nebo screeningové 12svodové EKG prokazující některou z následujících skutečností: srdeční frekvence > 100 tepů za minutu, QRS > 120 ms, QT interval opraven pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 ms (muži), QTcF > 470 ms (ženy) nebo PR > 220 ms.

7. Subjekty se známou anamnézou séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).6. 6. Žena, která je těhotná nebo kojící.

   7. Subjekt, který má celoživotní anamnézu nebo přítomnost symptomů konzistentních s významnou psychiatrickou poruchou jinou než schizofrenie, jak je definována DSM-5. Vylučující poruchy zahrnují mimo jiné poruchu užívání alkoholu (během posledních 12 měsíců), poruchu užívání návykových látek (jiné než nikotin nebo kofein) během posledních 12 měsíců, velkou depresivní poruchu, bipolární depresi, mánii, schizoafektivní poruchu, obsedantně kompulzivní poruchu, posttraumatické poruchy stresová porucha. Předchozí nebo současné příznaky mírné až středně těžké náladové dysforie nebo úzkosti jsou povoleny, pokud tyto příznaky nebyly zaměřeny na primární léčbu.

   8. Subjekt je při screeningu pozitivní na zneužívání drog, avšak pozitivní test na amfetaminy, barbituráty, opiáty, benzodiazepiny nemusí vést k vyloučení subjektů, pokud zkoušející určí, že pozitivní test je výsledkem předepsaného léku (léků) . V případě, že testovaný subjekt je pozitivní na kanabinoidy (tetrahydrokanabinol), zkoušející vyhodnotí schopnost subjektu zdržet se užívání této látky během studie. Tyto informace budou projednány s Medical Monitor před zařazením do studie.

   9. Subjekt je na základě úsudku vyšetřovatele vystaven značnému riziku ublížení sobě, druhým nebo předmětům.

   10. Subjekt se pokusil o sebevraždu během 3 měsíců před screeningem. 11. Subjekt je nedobrovolně hospitalizován. 12. Subjekt dostal depotní antipsychotika, pokud poslední injekcí nebyl alespoň jeden léčebný cyklus nebo alespoň 30 dní (podle toho, co je delší), před fází screeningu.

   13. Subjekt je hodnocen jako rezistentní vůči antipsychotické léčbě zkoušejícím na základě selhání odpovědi na 2 nebo více prodávaných antipsychotických činidel podávaných v adekvátní dávce po dobu alespoň 4 týdnů v období 1 roku před Screeningem.

   14. Subjekt měl v anamnéze léčbu klozapinem pro refrakterní psychózu a/nebo byl subjekt léčen klozapinem (z jakéhokoli důvodu) během 4 měsíců od screeningu.

   15. Subjekt dostává celkovou dávku antipsychotické medikace ekvivalentní > 12,0 mg/den haloperidolu při Screeningu (viz část 22, Příloha III pro tabulku dávkových ekvivalentů haloperidolu). Subjekt může být způsobilý, pokud taková léčba po konzultaci s lékařským monitorem trvá méně než 2 týdny.

   16. Subjekt byl léčen elektrokonvulzivní terapií během 3 měsíců před screeningem nebo se očekává, že bude během studie potřebovat ECT.

   17. Subjekt užívá nebo užíval další nepovolené nebo souběžné léky (viz bod 10.3). Subjekty musí vysadit antipsychotické léky do dne -1.

   18. Subjekt měl v anamnéze alergickou reakci nebo podezření na citlivost na jakoukoli látku, která je obsažena ve formulaci (želatina).

   19. Subjekt má jakékoli klinicky významné abnormální laboratorní hodnoty (hematologie, chemie séra, analýza moči, lipidový panel, koagulační panel, panel štítné žlázy a sérový prolaktin (Poznámka: abnormální nálezy, které mohou být klinicky významné nebo sporného významu, budou prodiskutovány s lékařem Před zařazením předmětu sledovat).

   20. Subjekt vykazuje známky akutní hepatitidy, klinicky významné chronické hepatitidy nebo známky klinicky významné poruchy jaterních funkcí prostřednictvím klinického a laboratorního hodnocení.

   Poznámka: Subjekty s hladinami sérové ​​alanintransaminázy (ALT) nebo aspartáttransaminázy (AST) ≥ 3násobkem horní hranice referenčních rozmezí poskytnutých centrální laboratoří vyžadují opakované testování. Pokud při opakovaném testování zůstane laboratorní hodnota ≥ 3násobek horní hranice, subjekt bude vyloučen.

   21. Subjekt má hodnotu dusíku močoviny v krvi (BUN) nebo sérového kreatininu (Cr) ≥ 1,5násobku horní hranice normálu pro referenční rozmezí.

   22. Subjekt zaznamenal významnou ztrátu krve (≥ 473 ml) nebo daroval krev během 60 dnů před první dávkou studovaného léku; daroval plazmu do 72 hodin před první dávkou studovaného léku nebo má v úmyslu darovat plazmu nebo krev nebo podstoupit plánovaný chirurgický zákrok během účasti ve studii nebo do 60 dnů po poslední studijní návštěvě.

   23. Subjekt během své účasti v této studii použil nepovolené léky na předpis nebo nepovolené volně prodejné léky, vitamíny nebo dietní nebo bylinné doplňky nebo předpokládá potřebu jakékoli nepovolené medikace během své účasti v této studii [výjimka: ženské subjekty, které užívají perorální náplasti nebo nitroděložní tělísko (IUD), hormonální antikoncepce nebo progestinový implantát nebo injekce].

   24. Subjekt je zaměstnanec nebo příbuzný zaměstnance. 25. Jedinci s glykemií nalačno při screeningu ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) nebo HbA1c ≥ 6,5 % budou vyloučeni.

   26. Subjekt má při screeningu koncentraci prolaktinu > 100 ng/ml nebo má v anamnéze adenom hypofýzy. POZNÁMKA: Subjekty s hladinami prolaktinu > 100 ng/ml a ≤ 200 ng/ml Protokol SEP361-201, verze 3.01 SEP-363856 Důvěrné a chráněné 39 17. srpna 2017 na screeningové návštěvě se mohou zaregistrovat po projednání s lékařským monitorem vyloučení příčin zvýšené hladiny prolaktinu, které nesouvisejí s psychotropními léky.

   27. Subjekt je podle názoru výzkumníka nevhodný jakýmkoli jiným způsobem k účasti na této studii.

   Randomizační kritéria

   1. Subjekt musí mít celkové skóre PANSS ≥ 80 ve výchozím stavu (1. den).
   2. Subjekt musí mít skóre položky PANSS ≥ 4 na 2 nebo více z následujících položek PANSS: bludy, koncepční dezorganizace, halucinace a neobvyklý myšlenkový obsah ve výchozím stavu (den 1).3. Subjekt musí mít skóre CGI-S ≥ 4 ve výchozím stavu (1. den).
   3. Subjekt nesmí vykazovat snížení (zlepšení) o ≥ 20 % v celkovém skóre PANSS mezi screeningem a základními návštěvami, nebo celkové skóre PANSS klesne pod 80 ve výchozím stavu (den 1).
   4. Subjekt musí mít celkové skóre < 5 na SAS ve výchozím stavu (1. den).
   5. Subjekt musí mít celkové skóre < 5 na SAS ve výchozím stavu (1. den).
   6. Subjekt nesmí odpovědět „ano“ na „Sebevražedné myšlenky“ položku 4 (aktivní sebevražedné myšlenky s určitým úmyslem jednat, bez konkrétního plánu) nebo položku 5 (aktivní sebevražedné myšlenky se specifickým plánem a záměrem) v hodnocení C-SSRS na základní linii ( tj. od poslední návštěvy).
   7. Subjekt musí splňovat všechna ostatní zařazení a žádné z vylučovacích kritérií ve výchozím stavu (1. den).