Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di SEP-363856 negli adulti acutamente psicotici con schizofrenia

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione alla privacy prima della partecipazione allo studio. Il consenso separato sarà ottenuto da un assistente o da un tutore legale se richiesto dalla legge locale.
2. Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio e gli orari delle visite, incluso il ricovero ospedaliero richiesto per il periodo di washout e il periodo di trattamento in doppio cieco, e deve essere in grado di comprendere e seguire istruzioni verbali e scritte.
3. Soggetto maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 40 anni (inclusi) al momento del consenso.
4. - Il soggetto soddisfa i criteri del DSM-5 per la schizofrenia come stabilito dall'intervista clinica (utilizzando il DSM-5 come riferimento e confermato utilizzando lo SCID-CT). La durata della malattia del soggetto, trattata o meno, deve essere ≥ 6 mesi.
5. Il soggetto deve avere un punteggio CGI-S ≥ 4 (moderato o superiore) allo screening e al basale (giorno 1).
6. Il soggetto deve avere un punteggio totale PANSS ≥ 80 e un punteggio dell'elemento PANSS ≥ 4 (moderato) su 2 o più dei seguenti elementi PANSS: deliri, disorganizzazione concettuale, allucinazioni e contenuto di pensiero insolito allo screening e al basale (giorno 1).

7. Il soggetto ha una esacerbazione acuta dei sintomi psicotici (non più di 2 mesi).

   • Il soggetto ha un marcato deterioramento del funzionamento in una o più aree, come la cura o l'igiene occupazionale, sociale o personale.

   • Il soggetto richiede il ricovero in ospedale per una riacutizzazione psicotica al momento dello screening o è stato ricoverato per il trattamento di una riacutizzazione psicotica acuta per non più di 2 settimane consecutive immediatamente prima dello screening.

   I soggetti che sono stati ricoverati in ospedale per più di 2 settimane per motivi non correlati a una riacutizzazione psicotica acuta possono essere inclusi se tale ricovero è stato per una condizione diversa da una ricaduta psicotica acuta. Ad esempio, i soggetti in un ambiente ospedaliero a lungo termine che hanno una riacutizzazione acuta e vengono trasferiti in un'unità acuta sono ammissibili allo studio.

8. Il soggetto non ha avuto più di 2 ricoveri precedenti per il trattamento di una riacutizzazione della schizofrenia (escluso l'attuale ricovero) Questa anamnesi deve essere confermata sulla base del rapporto di un informatore affidabile (ad esempio, caregiver o familiare) o delle cartelle cliniche disponibili al momento della proiezione.
9. Il BMI del soggetto deve essere di almeno 18 kg/m2 ma non superiore a 35 kg/m2.

10. Il soggetto di sesso femminile deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.11. Il soggetto di sesso femminile con potenziale riproduttivo accetta di rimanere astinente o di utilizzare una contraccezione adeguata e affidabile per tutto lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. A giudizio dell'investigatore, il soggetto aderirà a questo requisito.

    1. Una contraccezione adeguata è definita come l'uso continuo di due metodi di barriera (p. es., preservativo e spermicida o diaframma con spermicida) o di un contraccettivo ormonale.

       I contraccettivi ormonali accettabili includono quanto segue: a) impianto contraccettivo (come Norplant®) impiantato almeno 90 giorni prima dello screening; b) contraccezione iniettabile (come l'iniezione di medrossiprogesterone acetato) somministrata almeno 14 giorni prima dello screening; oppure c) contraccezione orale presa come indicato per almeno 30 giorni prima dello screening.

    2. Soggetti in potenziale non riproduttivo, vale a dire soggetti chirurgicamente sterili, sottoposti a legatura delle tube o in postmenopausa (definita come almeno 12 mesi di amenorrea spontanea o tra 6 e 12 mesi di amenorrea spontanea con ormone follicolo-stimolante (FSH ) concentrazioni all'interno dell'intervallo postmenopausale come determinato dalle analisi di laboratorio) non è necessario mantenere l'astinenza o usare un metodo contraccettivo adeguato.
11. Il soggetto di sesso femminile con potenziale riproduttivo accetta di rimanere astinente o di utilizzare una contraccezione altamente efficace e affidabile per tutto lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (vedere la sezione 21, Appendice II, Protocollo altamente efficace SEP361-201, versione 3.01). SEP-363856 Riservato e proprietario 36 17 agosto 2017 Procedure contraccettive). A giudizio dell'investigatore, il soggetto aderirà a questo requisito.
12. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di evitare la procreazione di un figlio e utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (delineati nella Sezione 21) dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
13. Il soggetto deve essere in grado e accettare di non assumere precedenti farmaci antipsicotici per la durata dello studio.
14. Il soggetto deve avere un punteggio totale <5 sul SAS al basale (giorno 1).
15. Il soggetto è, a parere dell'investigatore, generalmente sano sulla base dello screening anamnestico, PE, esame neurologico, segni vitali, valori clinici di laboratorio (ematologia, chimica del siero, analisi delle urine, pannello lipidico, pannello della coagulazione, pannello tiroideo e prolattina sierica) .
16. Il soggetto ha avuto una sistemazione abitativa stabile al momento dello screening e accetta di tornare a una sistemazione abitativa simile dopo la dimissione. Questo criterio non intende escludere i soggetti che hanno temporaneamente abbandonato una sistemazione abitativa stabile (es. per psicosi). Tali soggetti restano ammessi a partecipare al presente protocollo. I senzatetto cronici non dovrebbero essere arruolati.
17. Il soggetto deve accettare di rispettare tutte le restrizioni per il periodo di tempo richiesto

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto risponde "sì" a "Ideazione suicidaria" Item 4 (ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico) o item 5 (ideazione suicidaria attiva con piano e intento specifici) sulla valutazione C-SSRS durante o durante il periodo di screening (ossia, nell'ultimo mese) e/o al basale (ossia, dall'ultima visita).

2. Il soggetto non tollera la venipuntura o ha uno scarso accesso venoso che causerebbe difficoltà nella raccolta dei campioni di sangue.

3. Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale o commercializzato entro 6 mesi prima della firma del consenso informato o ha partecipato a 2 o più studi entro 24 mesi prima della firma del consenso informato.

4. Il soggetto ha precedentemente ricevuto SEP-363856. 5. Il soggetto ha una condizione medica instabile clinicamente significativa o qualsiasi malattia cronica clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe la capacità del soggetto di completare e/o partecipare allo studio:

1. Disturbi ematologici (compresa la trombosi venosa profonda) o emorragici, renali, metabolici, endocrini, polmonari, gastrointestinali, urologici, cardiovascolari, epatici, neurologici o allergici clinicamente significativi o instabili (ad eccezione delle allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della dosaggio).
2. Il soggetto ha una storia di sindrome neurolettica maligna. Protocollo SEP361-201, Versione 3.01 SEP-363856 Riservato e proprietario 37 17 agosto 2017
3. - Il soggetto ha una storia di tumore maligno nei 5 anni precedenti la visita di screening, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ. Sono esclusi i tumori ipofisari di qualsiasi durata.
4. Disturbo o storia di una condizione, o precedente intervento chirurgico gastrointestinale (p. es., colecistectomia, vagotomia, resezione intestinale o qualsiasi procedura chirurgica) che può interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione del farmaco, la motilità gastrointestinale o il pH o un'anomalia clinicamente significativa del sistema epatico o renale, o una storia di malassorbimento.
5. Il soggetto ha un disturbo da abuso di alcol o sostanze (criteri DSM-5). Le uniche eccezioni includono la caffeina o la nicotina.
6. Il soggetto ha un ECG a 12 derivazioni anormale clinicamente significativo che può compromettere la capacità del soggetto di completare lo studio o un ECG di screening a 12 derivazioni che dimostri uno dei seguenti: frequenza cardiaca > 100 battiti al minuto, QRS > 120 ms, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms (maschi), QTcF > 470 ms (femmine) o PR > 220 ms.

7. Soggetti con storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).6. 6. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento.

   7. Soggetto che ha una storia permanente o la presenza di sintomi coerenti con un disturbo psichiatrico maggiore diverso dalla schizofrenia come definito dal DSM-5. I disturbi di esclusione includono, ma non sono limitati a, disturbo da uso di alcol (negli ultimi 12 mesi), disturbo da uso di sostanze (diverse da nicotina o caffeina) negli ultimi 12 mesi, disturbo depressivo maggiore, depressione bipolare, mania, disturbo schizoaffettivo, disturbo ossessivo compulsivo, disturbo post-traumatico disturbo da stress. I sintomi precedenti o attuali di disforia o ansia dell'umore da lieve a moderata sono consentiti a condizione che questi sintomi non siano stati al centro del trattamento primario.

   8. Il soggetto risulta positivo per droghe d'abuso allo screening, tuttavia, un test positivo per anfetamine, barbiturici, oppiacei, benzodiazepine potrebbe non comportare l'esclusione dei soggetti se lo sperimentatore determina che il test positivo è il risultato della prescrizione di medicinali . Nel caso in cui un soggetto risulti positivo ai cannabinoidi (tetraidrocannabinolo), lo Sperimentatore valuterà la capacità del soggetto di astenersi dall'utilizzare questa sostanza durante lo studio. Queste informazioni saranno discusse con il Medical Monitor prima dell'iscrizione allo studio.

   9. Il soggetto è a rischio significativo di danneggiare se stesso, altri o oggetti in base al giudizio dell'investigatore.

   10. Il soggetto ha tentato il suicidio entro 3 mesi prima dello screening. 11. Il soggetto è ricoverato involontariamente. 12. Il soggetto ha ricevuto antipsicotici depot a meno che l'ultima iniezione sia stata almeno un ciclo di trattamento o almeno 30 giorni (a seconda di quale sia il periodo più lungo), prima della fase di screening.

   13. Il soggetto è giudicato resistente al trattamento antipsicotico dallo sperimentatore, sulla base della mancata risposta a 2 o più agenti antipsicotici commercializzati, somministrati a una dose adeguata per almeno 4 settimane entro un periodo di 1 anno prima dello screening.

   14. Il soggetto ha una storia di trattamento con clozapina per psicosi refrattaria e/o il soggetto è stato trattato con clozapina (per qualsiasi motivo) entro 4 mesi dallo screening.

   15. Il soggetto sta ricevendo una dose totale di farmaco antipsicotico equivalente a > 12,0 mg/giorno di aloperidolo allo Screening (vedere Sezione 22, Appendice III per la tabella delle dosi equivalenti di aloperidolo). Il soggetto può essere idoneo se tale trattamento dura meno di 2 settimane dopo aver consultato il Medical Monitor.

   16. Il soggetto ha ricevuto un trattamento di terapia elettroconvulsiva nei 3 mesi precedenti lo screening o si prevede che richieda ECT durante lo studio.

   17. Il soggetto assume o ha assunto altri farmaci non consentiti recenti o concomitanti (vedere Sezione 10.3). I soggetti devono ridurre gradualmente i farmaci antipsicotici entro il giorno -1.

   18. Il soggetto ha una storia di reazione allergica o sospetta sensibilità a qualsiasi sostanza contenuta nella formulazione (gelatina).

   19. Il soggetto presenta valori di laboratorio anomali clinicamente significativi (ematologia, chimica del siero, analisi delle urine, pannello lipidico, pannello della coagulazione, pannello della tiroide e prolattina sierica (Nota: risultati anormali che possono essere clinicamente significativi o di significato discutibile saranno discussi con il medico Monitorare prima di includere il soggetto).

   20. Il soggetto dimostra evidenza di epatite acuta, epatite cronica clinicamente significativa o evidenza di funzionalità epatica compromessa clinicamente significativa attraverso la valutazione clinica e di laboratorio.

   Nota: i soggetti con livelli sierici di alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore degli intervalli di riferimento forniti dal laboratorio centrale devono ripetere il test. Se al riesame il valore di laboratorio rimane ≥ 3 volte il limite superiore, il soggetto verrà escluso.

   21. Il soggetto ha un valore di azoto ureico sierico (BUN) o di creatinina sierica (Cr) ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma per l'intervallo di riferimento.

   22. Il soggetto ha subito una significativa perdita di sangue (≥ 473 ml) o sangue donato entro 60 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; ha donato plasma entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio o intende donare plasma o sangue o sottoporsi a chirurgia elettiva durante la partecipazione allo studio o entro 60 giorni dall'ultima visita dello studio.

   23. Il soggetto ha utilizzato farmaci, vitamine o integratori dietetici o erboristici non soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione nei 14 giorni precedenti la somministrazione o anticipa la necessità di qualsiasi farmaco non consentito durante la loro partecipazione a questo studio [eccezione: soggetti di sesso femminile che stanno assumendo cerotti orali, , o dispositivo intrauterino (IUD) contraccettivi ormonali, o impianto o iniezione di progestinico].

   24. Il soggetto è un membro del personale o un parente di un membro del personale. 25. Saranno esclusi i soggetti con una glicemia a digiuno allo screening ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) o HbA1c ≥ 6,5%.

   26. Il soggetto ha una concentrazione di prolattina > 100 ng/mL allo screening o ha una storia di adenoma ipofisario. NOTA: i soggetti con livelli di prolattina > 100 ng/mL e ≤ 200 ng/mL Protocollo SEP361-201, Versione 3.01 SEP-363856 Confidenziale e proprietario 39 17 agosto 2017 alla visita di screening sono autorizzati a iscriversi dopo aver discusso con il Medical Monitor per garantire esclusione di cause correlate a farmaci non psicotropi di livelli elevati di prolattina.

   27. Il soggetto è, a parere dell'investigatore, inadatto in qualsiasi altro modo a partecipare a questo studio.

   Criteri di randomizzazione

   1. Il soggetto deve avere un punteggio totale PANSS ≥ 80 al basale (giorno 1).
   2. Il soggetto deve avere un punteggio dell'elemento PANSS ≥ 4 su 2 o più dei seguenti elementi PANSS: deliri, disorganizzazione concettuale, allucinazioni e contenuto di pensiero insolito al basale (giorno 1).3. Il soggetto deve avere un punteggio CGI-S ≥ 4 al basale (giorno 1).
   3. Il soggetto non deve dimostrare una diminuzione (miglioramento) di ≥ 20% nel punteggio totale PANSS tra le visite di screening e al basale, o il punteggio totale PANSS scende al di sotto di 80 al basale (giorno 1).
   4. Il soggetto deve avere un punteggio totale <5 sul SAS al basale (giorno 1).
   5. Il soggetto deve avere un punteggio totale <5 sul SAS al basale (giorno 1).
   6. Il soggetto non deve rispondere "sì" a "Ideazione suicidaria" Item 4 (ideazione suicidaria attiva con qualche intenzione di agire, senza un piano specifico) o Item 5 (ideazione suicidaria attiva con piano e intento specifici) sulla valutazione C-SSRS al basale ( cioè dall'ultima visita).
   7. Il soggetto deve soddisfare tutti gli altri criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione al basale (giorno 1).