Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von SEP-363856 bei akut psychotischen Erwachsenen mit Schizophrenie

Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung und eine Datenschutzgenehmigung erteilen. Eine gesonderte Zustimmung wird von einem Betreuer oder Erziehungsberechtigten eingeholt, wenn dies nach örtlichem Recht erforderlich ist.
2. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, die Studienverfahren und Besuchspläne einzuhalten, einschließlich des erforderlichen Krankenhausaufenthalts für die Auswaschphase und die doppelblinde Behandlungsphase, und muss in der Lage sein, mündliche und schriftliche Anweisungen zu verstehen und zu befolgen.
3. Männliches oder weibliches Subjekt zwischen 18 und 40 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung.
4. Das Subjekt erfüllt die DSM-5-Kriterien für Schizophrenie, wie durch ein klinisches Interview festgestellt (unter Verwendung des DSM-5 als Referenz und bestätigt unter Verwendung des SCID-CT). Die Krankheitsdauer des Probanden, ob behandelt oder unbehandelt, muss ≥ 6 Monate betragen.
5. Das Subjekt muss beim Screening und bei der Grundlinie (Tag 1) einen CGI-S-Score ≥ 4 (mittel oder höher) haben.
6. Das Subjekt muss eine PANSS-Gesamtpunktzahl ≥ 80 und eine PANSS-Elementpunktzahl ≥ 4 (moderat) bei 2 oder mehr der folgenden PANSS-Elemente haben: Wahnvorstellungen, konzeptionelle Desorganisation, Halluzinationen und ungewöhnliche Gedankeninhalte beim Screening und Baseline (Tag 1).

7. Das Subjekt hat eine akute Exazerbation psychotischer Symptome (nicht länger als 2 Monate).

   • Das Subjekt hat eine deutliche Funktionsverschlechterung in einem oder mehreren Bereichen, wie berufliche, soziale oder persönliche Pflege oder Hygiene.

   • Der Proband muss zum Zeitpunkt des Screenings wegen einer akuten psychotischen Exazerbation ins Krankenhaus eingeliefert werden oder wurde zum Zweck der Behandlung einer akuten psychotischen Exazerbation nicht länger als 2 aufeinanderfolgende Wochen unmittelbar vor dem Screening ins Krankenhaus eingeliefert.

   Patienten, die länger als 2 Wochen aus Gründen, die nichts mit einer akuten psychotischen Exazerbation zu tun haben, ins Krankenhaus eingeliefert wurden, können eingeschlossen werden, wenn ein solcher Krankenhausaufenthalt wegen einer anderen Erkrankung als einem akuten psychotischen Rückfall erfolgt ist. Zum Beispiel sind Patienten in einem Langzeitkrankenhaus, die eine akute Exazerbation haben und auf eine Akutstation verlegt werden, für die Studie geeignet.

8. Das Subjekt hatte nicht mehr als 2 vorherige Krankenhausaufenthalte zur Behandlung einer akuten Exazerbation von Schizophrenie (ohne den aktuellen Krankenhausaufenthalt). Diese Vorgeschichte muss auf der Grundlage eines Berichts eines zuverlässigen Informanten (z. B. Pflegekraft oder Familienmitglied) oder verfügbarer medizinischer Aufzeichnungen bestätigt werden zum Zeitpunkt der Vorführung.
9. Der BMI des Probanden muss mindestens 18 kg/m2, aber nicht mehr als 35 kg/m2 betragen.

10. Weibliche Probanden müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.11. Das weibliche Subjekt im gebärfähigen Alter erklärt sich damit einverstanden, während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent zu bleiben oder eine angemessene und zuverlässige Empfängnisverhütung anzuwenden. Nach Einschätzung des Ermittlers wird sich das Subjekt an diese Anforderung halten.

    1. Eine ausreichende Verhütung ist definiert als die kontinuierliche Anwendung von entweder zwei Barrieremethoden (z. B. Kondom und Spermizid oder Diaphragma mit Spermizid) oder einem hormonellen Verhütungsmittel.

       Zu den akzeptablen hormonellen Kontrazeptiva gehören: a) Verhütungsimplantate (wie Norplant®), die mindestens 90 Tage vor dem Screening implantiert wurden; b) injizierbare Empfängnisverhütung (z. B. Medroxyprogesteronacetat-Injektion), die mindestens 14 Tage vor dem Screening verabreicht wird; oder c) orale Kontrazeption, die mindestens 30 Tage vor dem Screening wie verordnet eingenommen wurde.

    2. Patienten mit nicht reproduktivem Potenzial, d. h. Patienten, die chirurgisch steril sind, sich einer Tubenligatur unterzogen haben oder postmenopausal sind (definiert als mindestens 12 Monate spontane Amenorrhoe oder zwischen 6 und 12 Monaten spontane Amenorrhoe mit follikelstimulierendem Hormon (FSH ) Konzentrationen im postmenopausalen Bereich, bestimmt durch Laboranalysen) sind nicht erforderlich, um abstinent zu bleiben oder eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
11. Die weibliche Probandin im gebärfähigen Alter stimmt zu, abstinent zu bleiben oder hochwirksame und zuverlässige Verhütungsmittel während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach Einnahme der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden (siehe Abschnitt 21 Anhang II Hochwirksames Protokoll SEP361-201, Version 3.01 SEP-363856 Vertraulich und geschützt 36 17. August 2017 Verhütungsverfahren). Nach Einschätzung des Ermittlers wird sich das Subjekt an diese Anforderung halten.
12. Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen zustimmen, die Zeugung eines Kindes zu vermeiden und hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung (beschrieben in Abschnitt 21) vom Screening bis mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden.
13. Der Proband muss in der Lage sein und zustimmen, für die Dauer der Studie auf vorherige antipsychotische Medikamente zu verzichten.
14. Das Subjekt muss zu Studienbeginn (Tag 1) eine Gesamtpunktzahl von < 5 auf der SAS haben.
15. Das Subjekt ist nach Meinung des Ermittlers im Allgemeinen gesund, basierend auf Screening-Anamnese, PE, neurologischer Untersuchung, Vitalzeichen, klinischen Laborwerten (Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse, Lipid-Panel, Koagulations-Panel, Schilddrüsen-Panel und Serum-Prolaktin). .
16. Das Subjekt hatte zum Zeitpunkt des Screenings eine stabile Lebensform und stimmt zu, nach der Entlassung zu einer ähnlichen Lebensform zurückzukehren. Dieses Kriterium soll keine Personen ausschließen, die vorübergehend eine stabile Lebensform verlassen haben (z. B. aufgrund einer Psychose). Diese Probanden bleiben berechtigt, an diesem Protokoll teilzunehmen. Chronisch wohnungslose Personen sollten nicht aufgenommen werden.
17. Der Proband muss zustimmen, alle Beschränkungen für die erforderliche Zeitdauer einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband antwortet mit „Ja“ auf „Suizidgedanken“ Item 4 (aktive Suizidgedanken mit gewisser Handlungsabsicht, ohne konkreten Plan) oder Item 5 (aktive Suizidgedanken mit konkretem Plan und Absicht) bei der C-SSRS-Beurteilung bei oder während der Screening-Zeitraum (dh im letzten Monat) und/oder bei Baseline (dh seit dem letzten Besuch).

2. Das Subjekt toleriert keine Venenpunktion oder hat einen schlechten venösen Zugang, der die Entnahme von Blutproben erschweren würde.

3. Das Subjekt nimmt derzeit an einer Studie teil oder hat innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung an einer Studie mit einer Prüfsubstanz oder einem vermarkteten Wirkstoff oder Gerät teilgenommen oder hat innerhalb von 24 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung an 2 oder mehr Studien teilgenommen.

4. Der Proband hat zuvor SEP-363856 erhalten. 5. Der Proband hat einen klinisch signifikanten instabilen Gesundheitszustand oder eine klinisch signifikante chronische Krankheit, die nach Ansicht des Ermittlers die Fähigkeit des Probanden einschränken würde, die Studie abzuschließen und / oder daran teilzunehmen:

1. Hämatologische (einschließlich tiefer Venenthrombose) oder Blutungsstörung, renale, metabolische, endokrine, pulmonale, gastrointestinale, urologische, kardiovaskuläre, hepatische, neurologische oder allergische Erkrankung, die klinisch signifikant oder instabil ist (außer bei unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt des Dosierung).
2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte eines malignen neuroleptischen Syndroms. Protokoll SEP361-201, Version 3.01 SEP-363856 Vertraulich und urheberrechtlich geschützt 37 17. August 2017
3. Das Subjekt hat innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch eine Vorgeschichte von Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs. Hypophysentumoren jeglicher Dauer sind ausgeschlossen.
4. Störung oder Vorgeschichte eines Zustands oder frühere Magen-Darm-Operationen (z. B. Cholezystektomie, Vagotomie, Darmresektion oder andere chirurgische Eingriffe), die die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung, -ausscheidung, gastrointestinale Motilität oder den pH-Wert beeinträchtigen können, oder eine klinisch signifikante Anomalie des hepatischen oder renalen Systems oder eine Vorgeschichte von Malabsorption.
5. Das Subjekt hat eine Alkohol- oder Drogenmissbrauchsstörung (DSM-5-Kriterien). Die einzigen Ausnahmen sind Koffein oder Nikotin.
6. Das Subjekt hat ein klinisch signifikantes abnormales 12-Kanal-EKG, das die Fähigkeit des Subjekts gefährden kann, die Studie abzuschließen, oder ein Screening-12-Kanal-EKG, das eines der folgenden zeigt: Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute, QRS > 120 ms, korrigiertes QT-Intervall für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms (Männer), QTcF > 470 ms (Frauen) oder PR > 220 ms.

7. Personen mit bekannter Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte.6. 6. Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.

   7. Subjekt, das eine lebenslange Vorgeschichte oder das Vorhandensein von Symptomen hat, die mit einer anderen schweren psychiatrischen Störung als Schizophrenie im Sinne von DSM-5 übereinstimmen. Ausschlussstörungen umfassen unter anderem Alkoholkonsum (innerhalb der letzten 12 Monate), Substanzkonsum (außer Nikotin oder Koffein) innerhalb der letzten 12 Monate, Major Depression, bipolare Depression, Manie, schizoaffektive Störung, obsessive Zwangsstörung, posttraumatisch Belastungsstörung. Frühere oder aktuelle Symptome einer leichten bis mittelschweren Stimmungsdysphorie oder Angst sind zulässig, solange diese Symptome nicht im Mittelpunkt der Primärbehandlung standen.

   8. Der Proband wird beim Screening positiv auf Missbrauchsdrogen getestet, ein positiver Test auf Amphetamine, Barbiturate, Opiate, Benzodiazepine kann jedoch nicht zum Ausschluss von Probanden führen, wenn der Ermittler feststellt, dass der positive Test auf verschreibungspflichtige Medikamente zurückzuführen ist. . Falls ein Proband positiv auf Cannabinoide (Tetrahydrocannabinol) getestet wird, bewertet der Prüfarzt die Fähigkeit des Probanden, während der Studie auf die Verwendung dieser Substanz zu verzichten. Diese Informationen werden vor Studieneinschreibung mit dem medizinischen Monitor besprochen.

   9. Das Subjekt ist nach Einschätzung des Ermittlers einem erheblichen Risiko ausgesetzt, sich selbst, anderen oder Gegenständen zu schaden.

   10. Das Subjekt hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einen Selbstmordversuch unternommen. 11. Das Subjekt wird unfreiwillig ins Krankenhaus eingeliefert. 12. Das Subjekt hat Depot-Antipsychotika erhalten, es sei denn, die letzte Injektion war mindestens ein Behandlungszyklus oder mindestens 30 Tage (je nachdem, was länger ist) vor der Screening-Phase.

   13. Das Subjekt wird vom Ermittler als resistent gegen eine antipsychotische Behandlung beurteilt, basierend auf dem Nichtansprechen auf 2 oder mehr vermarktete Antipsychotika, die mindestens 4 Wochen lang innerhalb eines Zeitraums von 1 Jahr vor dem Screening in angemessener Dosis verabreicht wurden.

   14. Das Subjekt wurde in der Vorgeschichte mit Clozapin wegen refraktärer Psychose behandelt und / oder das Subjekt wurde (aus irgendeinem Grund) innerhalb von 4 Monaten nach dem Screening mit Clozapin behandelt.

   15. Der Proband erhält beim Screening eine Gesamtdosis an Antipsychotika, die > 12,0 mg/Tag Haloperidol entspricht (siehe Abschnitt 22, Anhang III für eine Tabelle der Haloperidol-Dosisäquivalente). Das Subjekt kann berechtigt sein, wenn eine solche Behandlung nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor weniger als 2 Wochen dauert.

   16. Der Proband hat innerhalb der 3 Monate vor dem Screening eine Elektrokrampftherapie erhalten oder wird voraussichtlich während der Studie ECT benötigen.

   17. Das Subjekt nimmt oder hat andere unzulässige kürzliche oder begleitende Medikamente eingenommen (siehe Abschnitt 10.3). Die Probanden müssen die antipsychotischen Medikamente bis zum Tag -1 ausschleichen.

   18. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte allergische Reaktionen oder vermutete Empfindlichkeit gegenüber einer Substanz, die in der Formulierung enthalten ist (Gelatine).

   19. Das Subjekt hat klinisch signifikante abnormale Laborwerte (Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse, Lipid-Panel, Koagulations-Panel, Schilddrüsen-Panel und Serum-Prolaktin (Hinweis: Abnormale Befunde, die klinisch signifikant oder von fraglicher Bedeutung sein können, werden mit dem Arzt besprochen Überwachen Sie vor dem Einschließen des Subjekts).

   20. Der Proband weist durch klinische und Laboruntersuchungen Hinweise auf eine akute Hepatitis, eine klinisch signifikante chronische Hepatitis oder einen Hinweis auf eine klinisch signifikante Beeinträchtigung der Leberfunktion auf.

   Hinweis: Patienten mit Alanintransaminase (ALT)- oder Aspartattransaminase (AST)-Spiegeln im Serum ≥ 3 Mal höher als die Obergrenze der vom Zentrallabor bereitgestellten Referenzbereiche müssen erneut getestet werden. Bleibt der Laborwert beim erneuten Testen ≥ 3 Mal höher als die Obergrenze, wird die Testperson ausgeschlossen.

   21. Das Subjekt hat einen Serum-Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) oder Serum-Kreatinin (Cr)-Wert ≥ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts für den Referenzbereich.

   22. Der Proband hat innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen signifikanten Blutverlust (≥ 473 ml) oder Blutspende erlitten; innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Plasma gespendet hat oder beabsichtigt, während der Studienteilnahme oder innerhalb von 60 Tagen nach dem letzten Studienbesuch Plasma oder Blut zu spenden oder sich einer elektiven Operation zu unterziehen.

   23. Der Proband hat nicht zugelassene verschreibungspflichtige oder nicht zugelassene nicht verschreibungspflichtige Medikamente, Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel oder Kräuterergänzungsmittel innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung verwendet oder erwartet die Notwendigkeit von nicht zugelassenen Medikamenten während seiner Teilnahme an dieser Studie [Ausnahme: weibliche Probanden, die orale Pflaster einnehmen , oder Intrauterinpessar (IUP), hormonelle Verhütungsmittel, oder Gestagenimplantat oder -injektion].

   24. Subjekt ist ein Mitarbeiter oder der Angehörige eines Mitarbeiters. 25. Patienten mit einem Nüchtern-Blutzucker von ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) oder HbA1c ≥ 6,5 % beim Screening werden ausgeschlossen.

   26. Das Subjekt hat beim Screening eine Prolaktinkonzentration > 100 ng / ml oder hat eine Vorgeschichte von Hypophysenadenom. HINWEIS: Patienten mit Prolaktinspiegeln > 100 ng/ml und ≤ 200 ng/ml Protokoll SEP361-201, Version 3.01 SEP-363856 Vertraulich und urheberrechtlich geschützt 39 17. August 2017 beim Screening-Besuch dürfen sich nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor anmelden, um dies sicherzustellen Ausschluss nicht-psychotroper Arzneimittel-bedingter Ursachen für erhöhte Prolaktinspiegel.

   27. Der Proband ist nach Ansicht des Prüfarztes auf keine andere Weise für die Teilnahme an dieser Studie geeignet.

   Randomisierungskriterien

   1. Das Subjekt muss zu Studienbeginn (Tag 1) einen PANSS-Gesamtwert von ≥ 80 haben.
   2. Das Subjekt muss einen PANSS-Item-Score ≥ 4 bei 2 oder mehr der folgenden PANSS-Items haben: Wahnvorstellungen, konzeptionelle Desorganisation, Halluzinationen und ungewöhnliche Gedankeninhalte bei Baseline (Tag 1).3. Das Subjekt muss zu Studienbeginn (Tag 1) einen CGI-S-Score ≥ 4 haben.
   3. Der Proband darf keine Abnahme (Verbesserung) von ≥ 20 % der PANSS-Gesamtpunktzahl zwischen Screening- und Baseline-Besuchen aufweisen oder die PANSS-Gesamtpunktzahl fällt bei Baseline (Tag 1) unter 80.
   4. Das Subjekt muss zu Studienbeginn (Tag 1) eine Gesamtpunktzahl von < 5 auf der SAS haben.
   5. Das Subjekt muss zu Studienbeginn (Tag 1) eine Gesamtpunktzahl von < 5 auf der SAS haben.
   6. Der Proband darf nicht mit „Ja“ auf „Suizidgedanken“ Punkt 4 (aktive Suizidgedanken mit gewisser Handlungsabsicht, ohne konkreten Plan) oder Punkt 5 (aktive Suizidgedanken mit konkretem Plan und Absicht) der C-SSRS-Beurteilung zu Studienbeginn ( dh seit dem letzten Besuch).
   7. Das Subjekt muss alle anderen Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien zu Studienbeginn (Tag 1) erfüllen.