Um estudo para avaliar a eficácia e segurança de SEP-363856 em adultos psicóticos agudos com esquizofrenia

Critério de inclusão:

1. O sujeito deve fornecer consentimento informado por escrito e autorização de privacidade antes da participação no estudo. O consentimento separado será obtido de um cuidador ou tutor legal, se exigido pela lei local.
2. O sujeito deve estar disposto e ser capaz de cumprir os procedimentos do estudo e horários de visita, incluindo hospitalização necessária para o período de washout e o período de tratamento duplo-cego, e deve ser capaz de entender e seguir instruções verbais e escritas.
3. Indivíduo do sexo masculino ou feminino entre 18 e 40 anos de idade (inclusive) no momento do consentimento.
4. O sujeito atende aos critérios do DSM-5 para esquizofrenia conforme estabelecido pela entrevista clínica (usando o DSM-5 como referência e confirmado pelo SCID-CT). A duração da doença do sujeito, tratada ou não, deve ser ≥ 6 meses.
5. O sujeito deve ter uma pontuação CGI-S ≥ 4 (moderada ou superior) na triagem e na linha de base (Dia 1).
6. O sujeito deve ter uma pontuação total PANSS ≥ 80 e uma pontuação PANSS ≥ 4 (moderada) em 2 ou mais dos seguintes itens PANSS: delírios, desorganização conceitual, alucinações e conteúdo de pensamento incomum na triagem e linha de base (dia 1).

7. O sujeito tem uma exacerbação aguda de sintomas psicóticos (não mais de 2 meses).

   • O sujeito apresenta deterioração acentuada do funcionamento em uma ou mais áreas, como higiene ocupacional, social ou pessoal ou higiene.

   • O sujeito requer hospitalização por uma exacerbação psicótica aguda no momento da triagem ou foi hospitalizado com a finalidade de tratar uma exacerbação psicótica aguda por não mais de 2 semanas consecutivas imediatamente antes da triagem.

   Indivíduos que foram hospitalizados por mais de 2 semanas por motivos não relacionados a uma exacerbação psicótica aguda podem ser incluídos se tal hospitalização for por uma condição diferente de uma recaída psicótica aguda. Por exemplo, indivíduos em um ambiente hospitalar de longo prazo que apresentam uma exacerbação aguda e são transferidos para uma unidade de agudos são elegíveis para o estudo.

8. O sujeito não teve mais de 2 hospitalizações anteriores para o tratamento de uma exacerbação aguda da esquizofrenia (não incluindo a hospitalização atual) Esta história deve ser confirmada com base no relatório de um informante confiável (por exemplo, cuidador ou membro da família) ou registros médicos disponíveis no momento da triagem.
9. O IMC do sujeito deve ser de pelo menos 18 kg/m2, mas não mais de 35 kg/m2.

10. Indivíduo do sexo feminino deve ter um teste de gravidez de soro negativo na triagem.11. Indivíduo do sexo feminino com potencial reprodutivo concorda em permanecer abstinente ou usar contracepção adequada e confiável durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ter sido tomada. No julgamento do Investigador, o sujeito irá aderir a este requisito.

    1. A contracepção adequada é definida como o uso contínuo de dois métodos de barreira (por exemplo, preservativo e espermicida ou diafragma com espermicida) ou um contraceptivo hormonal.

       Os anticoncepcionais hormonais aceitáveis ​​incluem os seguintes: a) implante anticoncepcional (como Norplant®) implantado pelo menos 90 dias antes da triagem; b) contracepção injetável (como injeção de acetato de medroxiprogesterona) administrada pelo menos 14 dias antes da triagem; ou c) contracepção oral tomada conforme indicado por pelo menos 30 dias antes da triagem.

    2. Indivíduos sem potencial reprodutivo, ou seja, indivíduos cirurgicamente estéreis, submetidos a laqueadura tubária ou pós-menopáusicos (definidos como pelo menos 12 meses de amenorréia espontânea ou entre 6 e 12 meses de amenorréia espontânea com hormônio folículo estimulante (FSH ) concentrações dentro da faixa pós-menopausa conforme determinado por análise laboratorial) não são necessárias para permanecer abstinente ou usar contracepção adequada.
11. Indivíduo do sexo feminino com potencial reprodutivo concorda em permanecer abstinente ou usar contracepção altamente eficaz e confiável durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ter sido tomada (Consulte a Seção 21, Apêndice II, Protocolo de Alta Eficácia SEP361-201, Versão 3.01 SEP-363856 Confidencial e exclusivo 36 17 de agosto de 2017 Procedimentos contraceptivos). No julgamento do Investigador, o sujeito irá aderir a este requisito.
12. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em evitar ter filhos e usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade (descritos na Seção 21) desde a triagem até pelo menos 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.
13. O sujeito deve ser capaz e concordar em permanecer sem medicação antipsicótica anterior durante o estudo.
14. O sujeito deve ter uma pontuação total < 5 no SAS na linha de base (dia 1).
15. O sujeito é, na opinião do investigador, geralmente saudável com base no histórico médico de triagem, PE, exame neurológico, sinais vitais, valores laboratoriais clínicos (hematologia, química sérica, exame de urina, painel lipídico, painel de coagulação, painel tireoidiano e prolactina sérica) .
16. O sujeito teve um arranjo de vida estável no momento da triagem e concorda em retornar a um arranjo de vida semelhante após a alta. Este critério não pretende excluir indivíduos que deixaram temporariamente um arranjo de vida estável (por exemplo, devido a psicose). Esses indivíduos permanecem elegíveis para participar deste protocolo. Indivíduos sem-teto crônicos não devem ser inscritos.
17. O sujeito deve concordar em cumprir todas as restrições pelo período de tempo necessário

Critério de exclusão:

1. O sujeito responde "sim" ao item 4 de "Ideação Suicida" (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) ou item 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos) na avaliação C-SSRS em ou durante o período de triagem (ou seja, no último mês) e/ou na linha de base (ou seja, desde a última visita).

2. O sujeito não tolera punção venosa ou tem acesso venoso ruim que causaria dificuldade para coletar amostras de sangue.

3. O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo com um composto ou dispositivo experimental ou comercializado dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado, ou participou de 2 ou mais estudos dentro de 24 meses antes da assinatura do consentimento informado.

4. O sujeito recebeu anteriormente SEP-363856. 5. O sujeito tem qualquer condição médica instável clinicamente significativa ou qualquer doença crônica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade do sujeito de concluir e/ou participar do estudo:

1. Distúrbios hematológicos (incluindo trombose venosa profunda) ou hemorrágicos, doenças renais, metabólicas, endócrinas, pulmonares, gastrointestinais, urológicas, cardiovasculares, hepáticas, neurológicas ou alérgicas clinicamente significativas ou instáveis ​​(exceto para alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da dosagem).
2. O sujeito tem um histórico de síndrome neuroléptica maligna. Protocolo SEP361-201, Versão 3.01 SEP-363856 Confidencial e proprietário 37 17 de agosto de 2017
3. O sujeito tem um histórico de malignidade dentro de 5 anos antes da visita de triagem, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado ou câncer cervical in situ. Os tumores hipofisários de qualquer duração são excluídos.
4. Distúrbio ou histórico de uma condição ou cirurgia gastrointestinal anterior (por exemplo, colecistectomia, vagotomia, ressecção intestinal ou qualquer procedimento cirúrgico) que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo, excreção, motilidade gastrointestinal ou pH do medicamento ou uma anormalidade clinicamente significativa do sistema hepático ou renal, ou história de má absorção.
5. O indivíduo tem Transtorno de Abuso de Álcool ou Substâncias (critérios do DSM-5). As únicas exceções incluem cafeína ou nicotina.
6. O sujeito tem um ECG de 12 derivações clinicamente significativo que pode comprometer a capacidade do sujeito de concluir o estudo ou um ECG de triagem de 12 derivações demonstrando qualquer um dos seguintes: frequência cardíaca > 100 batimentos por minuto, QRS > 120 ms, intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (homens), QTcF > 470 ms (mulheres) ou PR > 220 ms.

7. Indivíduos com histórico conhecido de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).6. 6. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando.

   7. Sujeito que tem uma história ao longo da vida ou presença de sintomas consistentes com um transtorno psiquiátrico maior que não a esquizofrenia, conforme definido pelo DSM-5. Transtornos de exclusão incluem, entre outros, transtorno por uso de álcool (nos últimos 12 meses), transtorno por uso de substâncias (exceto nicotina ou cafeína) nos últimos 12 meses, transtorno depressivo maior, depressão bipolar, mania, transtorno esquizoafetivo, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno pós-traumático transtorno de estresse. Sintomas anteriores ou atuais de disforia de humor leve a moderada ou ansiedade são permitidos, desde que esses sintomas não tenham sido o foco do tratamento primário.

   8. O teste do sujeito é positivo para drogas de abuso na triagem, no entanto, um teste positivo para anfetaminas, barbitúricos, opiáceos, benzodiazepínicos pode não resultar na exclusão de sujeitos se o investigador determinar que o teste positivo é resultado de medicamento(s) prescrito(s) . No caso de um sujeito testar positivo para canabinóides (tetrahidrocanabinol), o Investigador avaliará a capacidade do sujeito de se abster de usar esta substância durante o estudo. Esta informação será discutida com o Monitor Médico antes da inscrição no estudo.

   9. O sujeito corre um risco significativo de ferir a si mesmo, a outros ou a objetos com base no julgamento do Investigador.

   10. O sujeito tentou suicídio dentro de 3 meses antes da triagem. 11. Sujeito é hospitalizado involuntariamente. 12. O sujeito recebeu antipsicóticos de depósito, a menos que a última injeção tenha sido pelo menos um ciclo de tratamento ou pelo menos 30 dias (o que for mais longo), antes da fase de triagem.

   13. O Indivíduo é considerado resistente ao tratamento antipsicótico pelo Investigador, com base na falha em responder a 2 ou mais agentes antipsicóticos comercializados, administrados em dose adequada por pelo menos 4 semanas dentro de um período de 1 ano antes da Triagem.

   14. O sujeito tem um histórico de tratamento com clozapina para psicose refratária e/ou o sujeito foi tratado com clozapina (por qualquer motivo) dentro de 4 meses após a triagem.

   15. O indivíduo está recebendo uma dose total de medicação antipsicótica equivalente a > 12,0 mg/dia de haloperidol na Triagem (consulte a Seção 22, Apêndice III para obter a tabela de equivalentes de dose de haloperidol). O sujeito pode ser elegível se tal tratamento tiver menos de 2 semanas de duração após consulta com o Monitor Médico.

   16. O sujeito recebeu tratamento de terapia eletroconvulsiva nos 3 meses anteriores à triagem ou espera-se que necessite de ECT durante o estudo.

   17. O sujeito toma ou tomou outros medicamentos recentes ou concomitantes proibidos (consulte a Seção 10.3). Os indivíduos devem diminuir gradualmente os medicamentos antipsicóticos no Dia -1.

   18. O sujeito tem histórico de reação alérgica ou suspeita de sensibilidade a qualquer substância contida na formulação (gelatina).

   19. O sujeito tem quaisquer valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (hematologia, química sérica, exame de urina, painel lipídico, painel de coagulação, painel tireoidiano e prolactina sérica (Nota: achados anormais que podem ser clinicamente significativos ou de significado questionável serão discutidos com o Médico Monitore antes de incluir o sujeito).

   20. O sujeito demonstra evidência de hepatite aguda, hepatite crônica clinicamente significativa ou evidência de função hepática prejudicada clinicamente significativa por meio de avaliação clínica e laboratorial.

   Observação: Indivíduos com níveis séricos de alanina transaminase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) ≥ 3 vezes o limite superior dos intervalos de referência fornecidos pelo laboratório central precisam ser testados novamente. Se no reteste o valor laboratorial permanecer ≥ 3 vezes o limite superior, o sujeito será excluído.

   21. O indivíduo tem um valor de nitrogênio ureico no sangue (BUN) ou creatinina sérica (Cr) ≥ 1,5 vezes o limite superior do normal para o intervalo de referência.

   22. O sujeito experimentou perda significativa de sangue (≥ 473 mL) ou doou sangue dentro de 60 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo; doou plasma dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou pretende doar plasma ou sangue ou passar por cirurgia eletiva durante a participação no estudo ou dentro de 60 dias após a última visita do estudo.

   23. O sujeito usou medicamentos não prescritos ou não prescritos, vitaminas ou suplementos dietéticos ou fitoterápicos dentro de 14 dias antes da dosagem ou antecipa a necessidade de qualquer medicamento não permitido durante sua participação neste estudo [exceção: mulheres que estão tomando oral, adesivo , ou dispositivo intra-uterino (DIU) anticoncepcionais hormonais, ou implante ou injeção de progesterona].

   24. Sujeito é funcionário ou parente de funcionário. 25. Indivíduos com glicemia de jejum na triagem ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) ou HbA1c ≥ 6,5% serão excluídos.

   26. O indivíduo tem uma concentração de prolactina > 100 ng/mL na triagem ou tem um histórico de adenoma hipofisário. NOTA: Indivíduos com níveis de prolactina > 100 ng/mL e ≤ 200 ng/mL Protocolo SEP361-201, Versão 3.01 SEP-363856 Confidencial e proprietário 39 17 de agosto de 2017 na visita de triagem podem se inscrever após discussão com o Monitor médico para garantir exclusão de causas não relacionadas a drogas psicotrópicas de níveis elevados de prolactina.

   27. O sujeito é, na opinião do Investigador, inadequado de qualquer outra forma para participar deste estudo.

   Critérios de Randomização

   1. O sujeito deve ter uma pontuação total PANSS ≥ 80 na linha de base (dia 1).
   2. O sujeito deve ter uma pontuação de item PANSS ≥ 4 em 2 ou mais dos seguintes itens PANSS: delírios, desorganização conceitual, alucinações e conteúdo de pensamento incomum na linha de base (Dia 1).3. O sujeito deve ter uma pontuação CGI-S ≥ 4 na linha de base (dia 1).
   3. O sujeito não deve demonstrar uma diminuição (melhora) de ≥ 20% na pontuação total da PANSS entre as visitas de triagem e de linha de base, ou a pontuação total da PANSS cair abaixo de 80 na linha de base (dia 1).
   4. O sujeito deve ter uma pontuação total < 5 no SAS na linha de base (dia 1).
   5. O sujeito deve ter uma pontuação total < 5 no SAS na linha de base (dia 1).
   6. O sujeito não deve responder "sim" ao Item 4 de "Ideação Suicida" (ideação suicida ativa com alguma intenção de agir, sem plano específico) ou Item 5 (ideação suicida ativa com plano e intenção específicos) na avaliação C-SSRS na linha de base ( ou seja, desde a última visita).
   7. O sujeito deve atender a todas as outras inclusões e nenhum dos critérios de exclusão na linha de base (dia 1).