Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de SEP-363856 en adultos con esquizofrenia agudamente psicóticos

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe dar su consentimiento informado por escrito y su autorización de privacidad antes de participar en el estudio. Se obtendrá el consentimiento por separado de un cuidador o tutor legal si así lo exige la ley local.
2. El sujeto debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y los programas de visitas, incluida la hospitalización requerida para el período de lavado y el período de tratamiento doble ciego, y debe poder comprender y seguir instrucciones verbales y escritas.
3. Sujeto hombre o mujer entre 18 a 40 años de edad (inclusive) al momento del consentimiento.
4. El sujeto cumple con los criterios del DSM-5 para la esquizofrenia según lo establecido por la entrevista clínica (usando el DSM-5 como referencia y confirmado usando el SCID-CT). La duración de la enfermedad del sujeto, ya sea tratada o no, debe ser ≥ 6 meses.
5. El sujeto debe tener una puntuación CGI-S ≥ 4 (moderada o mayor) en la selección y en el inicio (día 1).
6. El sujeto debe tener una puntuación total de PANSS ≥ 80 y una puntuación de ítem de PANSS ≥ 4 (moderada) en 2 o más de los siguientes ítems de PANSS: delirios, desorganización conceptual, alucinaciones y contenido de pensamiento inusual en la selección y en el inicio (día 1).

7. El sujeto tiene una exacerbación aguda de los síntomas psicóticos (no más de 2 meses).

   • El sujeto tiene un marcado deterioro del funcionamiento en una o más áreas, como el cuidado o la higiene ocupacional, social o personal.

   • El sujeto requiere hospitalización por una exacerbación psicótica aguda en el momento de la selección o ha sido hospitalizado con el fin de tratar una exacerbación psicótica aguda durante no más de 2 semanas consecutivas inmediatamente antes de la selección.

   Los sujetos que han estado hospitalizados durante más de 2 semanas por motivos no relacionados con una exacerbación psicótica aguda pueden incluirse si dicha hospitalización fue por una afección distinta de una recaída psicótica aguda. Por ejemplo, los sujetos en un entorno hospitalario a largo plazo que tienen una exacerbación aguda y son transferidos a una unidad de agudos son elegibles para el estudio.

8. El sujeto no ha tenido más de 2 hospitalizaciones previas para el tratamiento de una exacerbación aguda de la esquizofrenia (sin incluir la hospitalización actual) Este historial debe confirmarse con base en el informe de un informante confiable (p. ej., cuidador o familiar) o registros médicos disponibles en el momento de la proyección.
9. El IMC del sujeto debe ser de al menos 18 kg/m2 pero no más de 35 kg/m2.

10. La mujer debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.11. La mujer con potencial reproductivo acepta permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos adecuados y confiables durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de haber tomado la última dosis del fármaco del estudio. A juicio del Investigador, el sujeto se adherirá a este requisito.

    1. La anticoncepción adecuada se define como el uso continuo de dos métodos de barrera (p. ej., condón y espermicida o diafragma con espermicida) o un anticonceptivo hormonal.

       Los anticonceptivos hormonales aceptables incluyen los siguientes: a) implante anticonceptivo (como Norplant®) implantado al menos 90 días antes de la selección; b) anticonceptivos inyectables (como la inyección de acetato de medroxiprogesterona) administrados al menos 14 días antes de la selección; o c) anticonceptivos orales tomados según las indicaciones durante al menos 30 días antes de la selección.

    2. Sujetos que no tienen potencial reproductivo, es decir, sujetos que son quirúrgicamente estériles, se han sometido a ligadura de trompas o son posmenopáusicas (definida como al menos 12 meses de amenorrea espontánea o entre 6 y 12 meses de amenorrea espontánea con hormona estimulante del folículo (FSH) ) concentraciones dentro del rango posmenopáusico determinado por análisis de laboratorio) no se requieren para permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos adecuados.
11. La mujer con potencial reproductivo acepta permanecer abstinente o usar un método anticonceptivo altamente efectivo y confiable durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de que se haya tomado la última dosis del fármaco del estudio (consulte la Sección 21, Apéndice II, Protocolo altamente efectivo SEP361-201, Versión 3.01). SEP-363856 Confidencial y de propiedad 36 17 de agosto de 2017 Procedimientos anticonceptivos). A juicio del Investigador, el sujeto se adherirá a este requisito.
12. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar evitar engendrar un hijo y usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (descritos en la Sección 21) desde la selección hasta al menos 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.
13. El sujeto debe poder y estar de acuerdo en permanecer sin medicación antipsicótica previa durante la duración del estudio.
14. El sujeto debe tener una puntuación total < 5 en el SAS al inicio (día 1).
15. El sujeto es, en opinión del investigador, generalmente sano según el historial médico de detección, PE, examen neurológico, signos vitales, valores de laboratorio clínico (hematología, química sérica, análisis de orina, panel de lípidos, panel de coagulación, panel de tiroides y prolactina sérica) .
16. El sujeto ha tenido un arreglo de vivienda estable en el momento de la selección y acepta volver a un arreglo de vivienda similar después del alta. Este criterio no pretende excluir a los sujetos que han dejado temporalmente un arreglo de vivienda estable (por ejemplo, debido a la psicosis). Dichos sujetos siguen siendo elegibles para participar en este protocolo. Los sujetos crónicamente sin hogar no deben inscribirse.
17. El sujeto debe aceptar cumplir con todas las restricciones durante el tiempo requerido

Criterio de exclusión:

1. El sujeto responde "sí" al ítem 4 de "ideación suicida" (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin plan específico) o ítem 5 (ideación suicida activa con plan e intención específicos) en la evaluación C-SSRS en o durante el período de selección (es decir, en el último mes) y/o al inicio (es decir, desde la última visita).

2. El sujeto no tolera la venopunción o tiene un acceso venoso deficiente que dificultaría la recolección de muestras de sangre.

3. El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio con un compuesto o dispositivo en investigación o comercializado dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado, o ha participado en 2 o más estudios dentro de los 24 meses anteriores a la firma del consentimiento informado.

4. El sujeto ha recibido previamente SEP-363856. 5. El sujeto tiene cualquier condición médica inestable clínicamente significativa o cualquier enfermedad crónica clínicamente significativa que, en opinión del Investigador, limitaría la capacidad del sujeto para completar y/o participar en el estudio:

1. Trastorno hematológico (incluida la trombosis venosa profunda) o hemorrágico, enfermedad renal, metabólica, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, urológica, cardiovascular, hepática, neurológica o alérgica clínicamente significativa o inestable (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
2. El sujeto tiene antecedentes de síndrome neuroléptico maligno. Protocolo SEP361-201, Versión 3.01 SEP-363856 Confidencial y de propiedad 37 17 de agosto de 2017
3. El sujeto tiene antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección, excepto por cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ. Se excluyen los tumores hipofisarios de cualquier duración.
4. Trastorno o antecedentes de una afección, o cirugía gastrointestinal previa (p. ej., colecistectomía, vagotomía, resección intestinal o cualquier procedimiento quirúrgico) que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo, excreción, motilidad gastrointestinal o pH del fármaco, o una anomalía clínicamente significativa del sistema hepático o renal, o antecedentes de malabsorción.
5. El sujeto tiene un trastorno por abuso de sustancias o alcohol (criterios DSM-5). Las únicas excepciones incluyen la cafeína o la nicotina.
6. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones anormal clínicamente significativo que puede poner en peligro la capacidad del sujeto para completar el estudio o un ECG de detección de 12 derivaciones que demuestra cualquiera de los siguientes: frecuencia cardíaca > 100 latidos por minuto, QRS > 120 ms, intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hombres), QTcF > 470 ms (mujeres) o PR > 220 ms.

7. Sujetos con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).6. 6. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando.

   7. Sujeto que tiene antecedentes de por vida o presencia de síntomas consistentes con un trastorno psiquiátrico mayor que no sea esquizofrenia según la definición del DSM-5. Los trastornos de exclusión incluyen, entre otros, trastorno por consumo de alcohol (en los últimos 12 meses), trastorno por consumo de sustancias (que no sean nicotina o cafeína) en los últimos 12 meses, trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, manía, trastorno esquizoafectivo, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno postraumático trastorno de estrés. Los síntomas previos o actuales de disforia o ansiedad del estado de ánimo de leve a moderado están permitidos siempre que estos síntomas no hayan sido el foco del tratamiento primario.

   8. El sujeto da positivo para drogas de abuso en la selección, sin embargo, una prueba positiva para anfetaminas, barbitúricos, opiáceos, benzodiazepinas puede no resultar en la exclusión de sujetos si el investigador determina que la prueba positiva es como resultado de medicamentos recetados. . En caso de que un sujeto dé positivo para cannabinoides (tetrahidrocannabinol), el investigador evaluará la capacidad del sujeto para abstenerse de usar esta sustancia durante el estudio. Esta información se discutirá con el monitor médico antes de la inscripción en el estudio.

   9. El sujeto corre un riesgo significativo de hacerse daño a sí mismo, a otros oa objetos según el criterio del investigador.

   10. El sujeto ha intentado suicidarse en los 3 meses anteriores a la selección. 11 El sujeto es hospitalizado involuntariamente. 12. El sujeto ha recibido antipsicóticos de depósito a menos que la última inyección haya sido al menos un ciclo de tratamiento o al menos 30 días (lo que sea más largo) antes de la fase de selección.

   13. El investigador considera que el sujeto es resistente al tratamiento antipsicótico, en función de la falta de respuesta a 2 o más agentes antipsicóticos comercializados, administrados en la dosis adecuada durante al menos 4 semanas dentro de un período de 1 año antes de la selección.

   14. El sujeto tiene antecedentes de tratamiento con clozapina por psicosis refractaria y/o el sujeto ha sido tratado con clozapina (por cualquier motivo) dentro de los 4 meses anteriores a la selección.

   15. El sujeto está recibiendo una dosis total de medicamento antipsicótico equivalente a > 12,0 mg/día de haloperidol en la selección (consulte la Sección 22, Apéndice III para ver la tabla de equivalentes de dosis de haloperidol). El sujeto puede ser elegible si dicho tratamiento dura menos de 2 semanas después de consultar con el Monitor Médico.

   16. El sujeto ha recibido tratamiento de terapia electroconvulsiva dentro de los 3 meses anteriores a la selección o se espera que requiera TEC durante el estudio.

   17. El sujeto toma o ha tomado otros medicamentos recientes o concomitantes no permitidos (consulte la Sección 10.3). Los sujetos deben disminuir gradualmente los medicamentos antipsicóticos para el Día -1.

   18. El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica o sospecha de sensibilidad a cualquier sustancia contenida en la formulación (gelatina).

   19. El sujeto tiene valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (hematología, química sérica, análisis de orina, panel de lípidos, panel de coagulación, panel de tiroides y prolactina sérica (Nota: los hallazgos anormales que pueden ser clínicamente significativos o de importancia cuestionable se discutirán con el Médico Supervise antes de incluir el sujeto).

   20. El sujeto demuestra evidencia de hepatitis aguda, hepatitis crónica clínicamente significativa o evidencia de alteración de la función hepática clínicamente significativa a través de la evaluación clínica y de laboratorio.

   Nota: Los sujetos con niveles séricos de alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior de los rangos de referencia proporcionados por el laboratorio central requieren una nueva prueba. Si al volver a realizar la prueba, el valor de laboratorio sigue siendo ≥ 3 veces el límite superior, el sujeto será excluido.

   21. El sujeto tiene un valor de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o creatinina sérica (Cr) ≥ 1,5 veces el límite superior normal para el rango de referencia.

   22. El sujeto experimentó una pérdida de sangre significativa (≥ 473 ml) o donó sangre dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; ha donado plasma dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o tiene la intención de donar plasma o sangre o someterse a una cirugía electiva durante la participación en el estudio o dentro de los 60 días posteriores a la última visita del estudio.

   23. El sujeto ha usado medicamentos con o sin receta no permitidos, vitaminas o suplementos dietéticos o herbales dentro de los 14 días anteriores a la dosificación o anticipa la necesidad de cualquier medicamento no permitido durante su participación en este estudio [excepción: mujeres que toman medicamentos orales, parches , o dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivos hormonales, o implante o inyección de progestina].

   24. El sujeto es un miembro del personal o el pariente de un miembro del personal. 25 Se excluirán los sujetos con un nivel de glucosa en sangre en ayunas en la selección ≥ 126 mg/dL (7,0 mmol/L) o HbA1c ≥ 6,5 %.

   26. El sujeto tiene una concentración de prolactina > 100 ng/ml en la selección o tiene antecedentes de adenoma hipofisario. NOTA: Los sujetos con niveles de prolactina > 100 ng/mL y ≤ 200 ng/mL Protocolo SEP361-201, Versión 3.01 SEP-363856 Confidencial y propietario 39 17 de agosto de 2017 en la visita de selección pueden inscribirse después de hablar con el monitor médico para garantizar exclusión de causas no relacionadas con drogas psicotrópicas de niveles elevados de prolactina.

   27. El sujeto es, en opinión del investigador, inadecuado de cualquier otra manera para participar en este estudio.

   Criterios de aleatorización

   1. El sujeto debe tener una puntuación total de PANSS ≥ 80 al inicio (día 1).
   2. El sujeto debe tener una puntuación de ítem de PANSS ≥ 4 en 2 o más de los siguientes ítems de PANSS: delirios, desorganización conceptual, alucinaciones y contenido de pensamiento inusual al inicio (día 1).3. El sujeto debe tener una puntuación CGI-S ≥ 4 al inicio (día 1).
   3. El sujeto no debe demostrar una disminución (mejoría) de ≥ 20 % en la puntuación total de la PANSS entre las visitas de selección y de referencia, o la puntuación total de la PANSS cae por debajo de 80 en la línea de base (día 1).
   4. El sujeto debe tener una puntuación total < 5 en el SAS al inicio (día 1).
   5. El sujeto debe tener una puntuación total < 5 en el SAS al inicio (día 1).
   6. El sujeto no debe responder "sí" al ítem 4 de "ideación suicida" (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin un plan específico) o al ítem 5 (ideación suicida activa con plan e intención específicos) en la evaluación C-SSRS al inicio ( es decir, desde la última visita).
   7. El sujeto debe cumplir con todos los demás criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión al inicio (día 1).