Een studie om de werkzaamheid en veiligheid van SEP-363856 te evalueren bij acuut psychotische volwassenen met schizofrenie

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon moet voorafgaand aan deelname aan het onderzoek schriftelijke geïnformeerde toestemming en privacytoestemming geven. Afzonderlijke toestemming zal worden verkregen van een verzorger of wettelijke voogd indien vereist door de lokale wetgeving.
2. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de onderzoeksprocedures en bezoekschema's, inclusief de vereiste ziekenhuisopname voor de wash-outperiode en de dubbelblinde behandelingsperiode, en moet mondelinge en schriftelijke instructies kunnen begrijpen en opvolgen.
3. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon tussen 18 en 40 jaar oud (inclusief) op het moment van toestemming.
4. Proefpersoon voldoet aan de DSM-5-criteria voor schizofrenie zoals vastgesteld door klinisch interview (met de DSM-5 als referentie en bevestigd met behulp van de SCID-CT). De duur van de ziekte van de proefpersoon, behandeld of onbehandeld, moet ≥ 6 maanden zijn.
5. Proefpersoon moet een CGI-S-score ≥ 4 (matig of hoger) hebben bij screening en baseline (dag 1).
6. Proefpersoon moet een PANSS-totaalscore ≥ 80 en een PANSS-itemscore ≥ 4 (matig) hebben op 2 of meer van de volgende PANSS-items: wanen, conceptuele desorganisatie, hallucinaties en ongebruikelijke gedachte-inhoud bij screening en baseline (dag 1).

7. Proefpersoon heeft een acute verergering van psychotische symptomen (niet langer dan 2 maanden).

   • Proefpersoon heeft een duidelijke verslechtering van het functioneren op een of meer gebieden, zoals beroepsmatige, sociale of persoonlijke verzorging of hygiëne.

   • Proefpersoon heeft op het moment van screening ziekenhuisopname nodig voor een acute psychotische exacerbatie of is in het ziekenhuis opgenomen voor de behandeling van een acute psychotische exacerbatie gedurende niet meer dan 2 opeenvolgende weken direct voorafgaand aan de screening.

   Proefpersonen die langer dan 2 weken in het ziekenhuis zijn opgenomen om redenen die geen verband houden met een acute psychotische exacerbatie, kunnen worden opgenomen als een dergelijke ziekenhuisopname was voor een andere aandoening dan een acute psychotische terugval. Zo komen proefpersonen in een langdurige ziekenhuisomgeving die een acute exacerbatie hebben en worden overgeplaatst naar een acute afdeling in aanmerking voor het onderzoek.

8. Proefpersoon heeft niet meer dan 2 eerdere ziekenhuisopnames gehad voor de behandeling van een acute exacerbatie van schizofrenie (exclusief de huidige ziekenhuisopname) Deze voorgeschiedenis moet worden bevestigd op basis van een rapport van een betrouwbare informant (bijv. verzorger of familielid) of beschikbare medische dossiers op het moment van de screening.
9. De BMI van de proefpersoon moet minimaal 18 kg/m2 en maximaal 35 kg/m2 zijn.

10. Vrouwelijke proefpersoon moet bij screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben.11. Vrouwelijke proefpersoon die zich kan voortplanten stemt ermee in zich te onthouden of adequate en betrouwbare anticonceptie te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen. Naar het oordeel van de Onderzoeker zal de proefpersoon zich aan deze eis houden.

    1. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als continu gebruik van twee barrièremethoden (bijv. condoom en zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) of een hormonaal anticonceptiemiddel.

       Aanvaardbare hormonale anticonceptiva zijn onder andere: a) anticonceptie-implantaat (zoals Norplant®) dat ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening is geïmplanteerd; b) injecteerbare anticonceptie (zoals injectie met medroxyprogesteronacetaat) die ten minste 14 dagen vóór de screening wordt gegeven; of c) orale anticonceptie genomen zoals voorgeschreven gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening.

    2. Proefpersonen die niet-reproductief potentieel hebben, dwz proefpersonen die chirurgisch steriel zijn, afbinding van de eileiders hebben ondergaan of postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als ten minste 12 maanden spontane amenorroe of tussen 6 en 12 maanden spontane amenorroe met follikelstimulerend hormoon (FSH ) concentraties binnen het postmenopauzale bereik zoals bepaald door laboratoriumanalyse) zijn niet verplicht om abstinent te blijven of adequate anticonceptie te gebruiken.
11. Vrouwelijke proefpersoon die zich kan voortplanten stemt ermee in zich te onthouden of zeer effectieve en betrouwbare anticonceptie te gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is ingenomen (zie sectie 21 Bijlage II Zeer effectief protocol SEP361-201, versie 3.01 SEP-363856 Vertrouwelijk en eigendom 36 17 augustus 2017 Anticonceptie procedures). Naar het oordeel van de Onderzoeker zal de proefpersoon zich aan deze eis houden.
12. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partner(s) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om te voorkomen dat ze een kind verwekken en zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (beschreven in Sectie 21) vanaf de screening tot ten minste 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. De proefpersoon moet in staat zijn en ermee instemmen om voor de duur van het onderzoek van eerdere antipsychotica af te zien.
14. Proefpersoon moet een totaalscore < 5 hebben op de SAS bij baseline (dag 1).
15. Proefpersoon is, naar de mening van de onderzoeker, over het algemeen gezond op basis van screening van de medische geschiedenis, PE, neurologisch onderzoek, vitale functies, klinische laboratoriumwaarden (hematologie, serumchemie, urineonderzoek, lipidenpanel, stollingspanel, schildklierpanel en serumprolactine) .
16. Betrokkene had een stabiele woonsituatie op het moment van screening en stemt ermee in om na ontslag terug te keren naar een vergelijkbare woonsituatie. Dit criterium is niet bedoeld om proefpersonen uit te sluiten die tijdelijk een stabiele woonsituatie hebben verlaten (bijvoorbeeld vanwege een psychose). Dergelijke proefpersonen blijven in aanmerking komen voor deelname aan dit protocol. Chronisch dakloze proefpersonen mogen niet worden ingeschreven.
17. De proefpersoon moet ermee instemmen om gedurende de vereiste tijd aan alle beperkingen te voldoen

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersoon antwoordt "ja" op "Zelfmoordgedachten" Item 4 (actieve zelfmoordgedachten met enige intentie om te handelen, zonder specifiek plan) of item 5 (actieve zelfmoordgedachten met specifiek plan en intentie) op de C-SSRS-beoordeling op of tijdens de screeningperiode (dwz in de afgelopen maand) en/of bij baseline (dwz sinds het laatste bezoek).

2. Proefpersoon tolereert geen venapunctie of heeft een slechte veneuze toegang waardoor het afnemen van bloedmonsters moeilijk zou zijn.

3. Proefpersoon neemt momenteel deel aan, of heeft deelgenomen aan, een studie met een onderzoeks- of op de markt gebrachte verbinding of apparaat binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming, of heeft deelgenomen aan 2 of meer onderzoeken binnen 24 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.

4. Betrokkene heeft eerder SEP-363856 ontvangen. 5. De proefpersoon heeft een klinisch significante onstabiele medische aandoening of een klinisch significante chronische ziekte die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek te voltooien en/of eraan deel te nemen, zou beperken:

1. Hematologische (inclusief diepe veneuze trombose) of bloedingsstoornis, nier-, metabolische, endocriene, pulmonaire, gastro-intestinale, urologische, cardiovasculaire, lever-, neurologische of allergische ziekte die klinisch significant of onstabiel is (behalve voor onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering).
2. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van maligne neurolepticasyndroom. Protocol SEP361-201, versie 3.01 SEP-363856 Vertrouwelijk en eigendom 37 17 augustus 2017
3. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker of in situ baarmoederhalskanker. Hypofysetumoren van welke duur dan ook zijn uitgesloten.
4. Aandoening of voorgeschiedenis van een aandoening, of eerdere gastro-intestinale chirurgie (bijv. cholecystectomie, vagotomie, darmresectie of een andere chirurgische ingreep) die de absorptie, distributie, metabolisme, excretie, gastro-intestinale motiliteit of pH kan verstoren, of een klinisch significante afwijking van het lever- of niersysteem, of een voorgeschiedenis van malabsorptie.
5. Proefpersoon heeft een stoornis in alcohol- of middelenmisbruik (DSM-5-criteria). De enige uitzonderingen zijn cafeïne of nicotine.
6. Proefpersoon heeft een klinisch significant abnormaal 12-afleidingen ECG dat het vermogen van de proefpersoon om het onderzoek af te ronden in gevaar kan brengen of een screening 12-afleidingen ECG dat een van de volgende zaken aantoont: hartslag > 100 slagen per minuut, QRS > 120 ms, QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 ms (mannen), QTcF > 470 ms (vrouwen) of PR > 220 ms.

7. Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositiviteit.6. 6. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.

   7. Proefpersoon met een levenslange geschiedenis of aanwezigheid van symptomen die passen bij een ernstige psychiatrische stoornis anders dan schizofrenie zoals gedefinieerd door DSM-5. Uitgesloten stoornissen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, stoornis in alcoholgebruik (in de afgelopen 12 maanden), stoornis in het gebruik van middelen (anders dan nicotine of cafeïne) in de afgelopen 12 maanden, depressieve stoornis, bipolaire depressie, manie, schizoaffectieve stoornis, obsessief-compulsieve stoornis, posttraumatische stressstoornis. Eerdere of huidige symptomen van milde tot matige stemmingsdysforie of angst zijn toegestaan ​​zolang deze symptomen geen focus van primaire behandeling zijn geweest.

   8. Proefpersoon test positief op misbruik van drugs bij screening, maar een positieve test op amfetaminen, barbituraten, opiaten, benzodiazepinen mag niet leiden tot uitsluiting van proefpersonen als de onderzoeker vaststelt dat de positieve test het resultaat is van (een) voorgeschreven geneesmiddel(en) . In het geval dat een proefpersoon positief test op cannabinoïden (tetrahydrocannabinol), zal de onderzoeker het vermogen van de proefpersoon evalueren om tijdens het onderzoek af te zien van het gebruik van deze stof. Deze informatie wordt voorafgaand aan de studie-inschrijving besproken met de Medische Monitor.

   9. De proefpersoon loopt een aanzienlijk risico om zichzelf, anderen of objecten schade toe te brengen op basis van het oordeel van de onderzoeker.

   10. Proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een zelfmoordpoging gedaan. 11. Onderwerp wordt onvrijwillig in het ziekenhuis opgenomen. 12. Proefpersoon heeft depot-antipsychotica gekregen tenzij de laatste injectie ten minste één behandelingscyclus was of ten minste 30 dagen (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de screeningsfase.

   13. Proefpersoon wordt door de onderzoeker als resistent beoordeeld tegen behandeling met antipsychotica, gebaseerd op het niet reageren op 2 of meer in de handel verkrijgbare antipsychotica, toegediend in een adequate dosis gedurende ten minste 4 weken binnen een periode van 1 jaar voorafgaand aan de screening.

   14. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van behandeling met clozapine voor refractaire psychose en/of proefpersoon is binnen 4 maanden na screening behandeld met clozapine (om welke reden dan ook).

   15. Proefpersoon krijgt een totale dosis antipsychotische medicatie gelijk aan > 12,0 mg/dag haloperidol bij de screening (zie rubriek 22, bijlage III voor een tabel met dosisequivalenten van haloperidol). Proefpersoon kan in aanmerking komen als een dergelijke behandeling na overleg met de Medische Monitor minder dan 2 weken duurt.

   16. Proefpersoon heeft binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening een behandeling met elektroconvulsietherapie ondergaan of zal naar verwachting ECT nodig hebben tijdens het onderzoek.

   17. Proefpersoon neemt of heeft andere niet-toegestane recente of gelijktijdige medicatie ingenomen (zie rubriek 10.3). Proefpersonen moeten antipsychotische medicatie afbouwen op dag -1.

   18. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties of vermoede gevoeligheid voor een stof die in de formulering zit (gelatine).

   19. Proefpersoon heeft klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden (hematologie, serumchemie, urineonderzoek, lipidenpanel, stollingspanel, schildklierpanel en serumprolactine). Monitor alvorens het onderwerp op te nemen).

   20. Proefpersoon vertoont bewijs van acute hepatitis, klinisch significante chronische hepatitis of bewijs van klinisch significante verminderde leverfunctie door middel van klinische en laboratoriumevaluatie.

   Opmerking: Proefpersonen met serum alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) niveaus ≥ 3 maal de bovengrens van de referentiebereiken die door het centrale laboratorium worden verstrekt, moeten opnieuw worden getest. Als bij hertesten de laboratoriumwaarde ≥ 3 keer de bovengrens blijft, wordt de proefpersoon uitgesloten.

   21. Proefpersoon heeft een serumbloedureumstikstofwaarde (BUN) of serumcreatininewaarde (Cr) van ≥ 1,5 keer de bovengrens van normaal voor het referentiebereik.

   22. Proefpersoon heeft significant bloedverlies (≥ 473 ml) of heeft bloed gedoneerd binnen 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; plasma heeft gedoneerd binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of van plan is plasma of bloed te doneren of een electieve operatie te ondergaan tijdens deelname aan de studie of binnen 60 dagen na het laatste studiebezoek.

   23. De proefpersoon heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering niet-toegestane of niet-toegestane geneesmiddelen zonder recept, vitamines of voedingssupplementen of kruidensupplementen gebruikt of verwacht de noodzaak van niet-toegestane medicatie tijdens hun deelname aan dit onderzoek [uitzondering: vrouwelijke proefpersonen die orale, pleister of intra-uterien apparaat (IUD) hormonale anticonceptiva, of progestageen implantaat of injectie].

   24. Betrokkene is een personeelslid of familielid van een personeelslid. 25. Proefpersonen met een nuchtere bloedglucose bij screening ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) of HbA1c ≥ 6,5% worden uitgesloten.

   26. Proefpersoon heeft een prolactineconcentratie > 100 ng/ml bij screening of heeft een voorgeschiedenis van hypofyse-adenoom. OPMERKING: proefpersonen met prolactinespiegels > 100 ng/ml en ≤ 200 ng/ml Protocol SEP361-201, versie 3.01 SEP-363856 Vertrouwelijk en eigendom 39 17 augustus 2017 tijdens het screeningsbezoek mogen zich inschrijven na overleg met de medische monitor om ervoor te zorgen uitsluiting van niet-psychotrope drugsgerelateerde oorzaken van verhoogde prolactinespiegels.

   27. Proefpersoon is naar de mening van de Onderzoeker op enige andere wijze ongeschikt om deel te nemen aan dit onderzoek.

   Randomisatie criteria

   1. Proefpersoon moet een PANSS-totaalscore van ≥ 80 hebben bij baseline (dag 1).
   2. Proefpersoon moet een PANSS-itemscore van ≥ 4 hebben op 2 of meer van de volgende PANSS-items: wanen, conceptuele desorganisatie, hallucinaties en ongebruikelijke gedachte-inhoud bij baseline (dag 1).3. Proefpersoon moet een CGI-S-score ≥ 4 hebben bij baseline (dag 1).
   3. De proefpersoon mag geen afname (verbetering) van ≥ 20% in de PANSS-totaalscore laten zien tussen screening- en basislijnbezoeken, of de PANSS-totaalscore valt onder de 80 op basislijn (dag 1).
   4. Proefpersoon moet een totaalscore < 5 hebben op de SAS bij baseline (dag 1).
   5. Proefpersoon moet een totaalscore < 5 hebben op de SAS bij baseline (dag 1).
   6. De proefpersoon mag niet "ja" antwoorden op "Zelfmoordgedachten" Item 4 (actieve zelfmoordgedachten met enige intentie om te handelen, zonder specifiek plan) of item 5 (actieve zelfmoordgedachten met specifiek plan en intentie) op de C-SSRS-beoordeling bij Baseline ( dwz sinds het laatste bezoek).
   7. Proefpersoon moet voldoen aan alle andere opname- en geen van de uitsluitingscriteria bij baseline (dag 1).