Snížení pulzu při léčbě beta-blokátorem a ivabradinem (PROBE-IT)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Anamnéza neischemické (potvrzené koronárním angiogramem), nevalvulární dilatační kardiomyopatie považovaná za idiopatickou, HFrEF NYHA třídy I, II nebo III.
3. Musí mít známky nebo symptomy klinického srdečního selhání někdy během předchozích 12 měsíců.
4. V sinusovém rytmu při screeningové návštěvě.
5. HR v klidu ≥ 70 tepů/min při screeningové návštěvě.
6. Příjem perorální léčby inhibitorem renin-angiotenzin-adosteronového systému (RAAS) indikovanou doporučením při randomizační návštěvě, tj. ACE inhibitor, blokátor receptoru pro angiotenzin nebo sakubitril/valsartan plus antagonista mineralokortikoidního receptoru podle tolerance.
7. Může mít ICD nebo CRT zařízení, jak je uvedeno.

8. Přijímání beta-blokátorové terapie po dobu ≥ 6 měsíců a cílové dávky po dobu ≥ 3 měsíce před vstupní návštěvou.

   Cílová dávka karvedilolu je 25 mg BID a metoprolol sukcinátu 150 mg/den. Pacientům, kteří nedostávají dávky, které jsou alespoň na těchto cílových úrovních, bude jejich betablokátor srdečního selhání titrován na cílovou hodnotu a bude jim znovu změřena LVEF za 3 měsíce, kdy by mohli mít nárok na zařazení. Mohou být zařazeni pacienti na < cílové dávky, kteří netolerují vyšší než cílové dávky.

9. Důkaz stabilní nebo klesající LVEF, definovaný jako žádné zvýšení o ≥ 5 % při měření provedeném do 6 měsíců od screeningu ve srovnání s nejnovějším historickým měřením provedeným během 36 měsíců od měření indexu. Musel být na dávce ≥ 50 % cíle během období, které dokumentovalo absenci reverzní remodelační reakce. Předchozí měření LVEF mohla být provedena jakoukoliv zobrazovací technikou, např. echokardiografií, radionuklidovými metodami, MRI nebo kontrastní ventrikulografií.

10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči při základní a randomizační návštěvě.

    A. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní nebo po menopauze po dobu alespoň 12 měsíců, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku.

11. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 30 dní po poslední dávce studovaného léku.
12. Musí být kompetentní porozumět informacím uvedeným ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) Institutional Review Board (IRB).
13. Echokardiografické parasternální okno vhodné pro měření objemů LK pomocí 3D-echa.
14. Musí podepsat ICF před zahájením jakéhokoli postupu studie a neodvolat souhlas před randomizační návštěvou.

Kritéria vyloučení:

1. Příznaky NYHA třídy IV při randomizační návštěvě.
2. Anamnéza srdečního selhání v důsledku nebo v souvislosti s nekorigovaným primárním onemocněním chlopní nebo ischemickou chorobou srdeční v anamnéze.
3. Jakákoli fibrilace síní v anamnéze (i když je v současnosti v sinusovém rytmu).
4. Systolický krevní tlak < 90/50 mmHg při screeningové návštěvě.

5. Podle názoru zkoušejícího významné přetížení tekutinami při randomizační návštěvě.

   Důkazy o významném přetížení tekutinami mohou zahrnovat:

   1. Střední jugulární žilní tlak nad klíční kostí při 90°.
   2. Přetížení jater.
   3. Vlhké plicní chrochty po kašli.
   4. Periferní edém za 1+ pedálem není vysvětlen místními faktory.
6. Anamnéza neléčené symptomatické bradykardie nebo pokud je podle názoru zkoušejícího pravděpodobná symptomatická bradykardie při plné dávce studovaného léku.
7. Středně těžké až těžké astma nebo jiné obstrukční plicní onemocnění vyžadující chronické užívání (> 2 dny/týden) inhalačního β2-selektivního adrenergního agonisty < 7 dní od randomizační návštěvy.
8. Neléčené onemocnění štítné žlázy, podle názoru zkoušejícího, na Randomizační návštěvě.

9. Sérový draslík < 3,5 mmol/l při screeningové návštěvě.

   A. Hodnotu laboratoře vyhodnotí centrální laboratoř při screeningové návštěvě a jakékoli vylučující výsledky musí být před randomizací opraveny, jak je zdokumentováno buď centrální nebo místní laboratoří.

10. Selhání ledvin vyžadující dialýzu, sérový kreatinin > 2,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu < 30 ml/min (Cockcroft-Gault) při screeningové návštěvě.

    A. Laboratorní hodnoty vyhodnotí centrální laboratoř při screeningové návštěvě a jakékoli vylučující výsledky musí být před randomizací opraveny, jak je zdokumentováno buď centrální nebo místní laboratoří.

11. Významné vnitřní onemocnění jater nebo celkový bilirubin > 2,5 mg/dl při screeningové návštěvě.

    A. Hodnotu laboratoře vyhodnotí centrální laboratoř při screeningové návštěvě a jakékoli vylučující výsledky musí být před randomizací opraveny, jak je zdokumentováno buď centrální nebo místní laboratoří.

12. Účast na klinické studii nebo léčbě zkoumaným lékem nebo zařízením do 30 dnů od Screeningové návštěvy (nebo 5 poločasů zkoušené látky, podle toho, co je delší).
13. Komorbidní stav nebo onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může omezit očekávanou délku života na méně než 5 let.
14. Závažný nebo aktivní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat léčbu, hodnocení nebo dodržování protokolu.
15. Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušit nebo omezit plnou účast pacienta ve studii.