Redução do pulso na terapia com betabloqueador e ivabradina (PROBE-IT)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. História de cardiomiopatia dilatada não isquêmica (confirmada por angiografia coronária), não valvular considerada idiopática, ICFEr NYHA Classe I, II ou III.
3. Deve ter experimentado um sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca clínica em algum momento nos últimos 12 meses.
4. Em ritmo sinusal na visita de triagem.
5. FC em repouso ≥ 70 bpm na visita de triagem.
6. Receber terapia oral com inibidor do sistema renina-angiotensina-adosterona (SRAA) indicada pela diretriz na Visita de Randomização, ou seja, um inibidor da ECA, bloqueador do receptor da angiotensina ou sacubitril/valsartana mais um antagonista do receptor mineralocorticóide, conforme tolerado.
7. Pode ter dispositivo ICD ou CRT conforme indicado.

8. Receber terapia com betabloqueador por ≥ 6 meses e doses-alvo por ≥ 3 meses antes da visita inicial.

   A dose alvo de carvedilol é 25 mg BID e succinato de metoprolol, 150 mg/dia. Os pacientes que não estão recebendo doses que estão pelo menos nesses níveis-alvo terão seu betabloqueador para insuficiência cardíaca titulado até o alvo e uma FEVE reavaliada em 3 meses, quando poderão ser elegíveis para inscrição. Pacientes em doses < alvo que são intolerantes a doses maiores do que o alvo podem ser inscritos.

9. Evidência de LVEF estável ou em declínio, definida como nenhum aumento de ≥ 5% em uma medição feita dentro de 6 meses após a triagem em comparação com a medição histórica mais recente realizada dentro de 36 meses da medida índice. Deve ter recebido uma dose ≥ 50% do alvo durante o período que documentou a falta de uma resposta de remodelação reversa. Medições anteriores da FEVE podem ter sido realizadas por qualquer técnica de imagem, por exemplo, ecocardiografia, métodos de radionuclídeos, ressonância magnética ou ventriculografia de contraste.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na visita de triagem e um teste de gravidez de urina negativo nas visitas de linha de base e de randomização.

    a. Mulheres cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses não são consideradas em idade fértil.

11. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
12. Deve ser competente para entender as informações fornecidas no formulário de consentimento informado (TCLE) do Conselho de Revisão Institucional (IRB).
13. Janela paraesternal ecocardiográfica adequada para medir volumes do VE por eco 3D.
14. Deve assinar o ICF antes do início de qualquer procedimento do estudo e não retirar o consentimento antes da Visita de Randomização.

Critério de exclusão:

1. Sintomas NYHA Classe IV na Visita de Randomização.
2. História de IC decorrente ou associada a doença valvular primária não corrigida ou história de doença isquêmica do coração.
3. Qualquer história de fibrilação atrial (mesmo que em ritmo sinusal no momento).
4. Pressão arterial sistólica < 90/50 mmHg na visita de triagem.

5. Sobrecarga significativa de fluidos na Visita de Randomização, na opinião do Investigador.

   Evidências de sobrecarga significativa de fluidos podem incluir:

   1. Pressão venosa jugular média acima da clavícula a 90°.
   2. Congestão hepática.
   3. Estertores pulmonares úmidos pós-tosse.
   4. Edema periférico além de 1+ pedal não explicado por fatores locais.
6. História de bradicardia sintomática não tratada ou se a bradicardia sintomática for provável com a dose total do medicamento do estudo na opinião do investigador.
7. Asma moderada a grave ou outra doença pulmonar obstrutiva que requer uso crônico (> 2 dias/semana) de um agonista adrenérgico seletivo β2 inalatório < 7 dias da visita de randomização.
8. Doença da tireoide não tratada, na opinião do investigador, na visita de randomização.

9. Potássio sérico < 3,5 mmol/L na visita de triagem.

   a. O valor do laboratório será avaliado pelo laboratório central na visita de triagem e quaisquer resultados de exclusão devem ser corrigidos antes da randomização, conforme documentado pelo laboratório central ou local.

10. Insuficiência renal exigindo diálise, creatinina sérica > 2,5 mg/dL ou uma depuração de creatinina estimada < 30 mL/min (Cockcroft-Gault) na visita de triagem.

    a. Os valores laboratoriais serão avaliados pelo laboratório central na visita de triagem e quaisquer resultados de exclusão devem ser corrigidos antes da randomização, conforme documentado pelo laboratório central ou local.

11. Doença hepática intrínseca significativa ou bilirrubina total > 2,5 mg/dL na visita de triagem.

    a. O valor do laboratório será avaliado pelo laboratório central na visita de triagem e quaisquer resultados de exclusão devem ser corrigidos antes da randomização, conforme documentado pelo laboratório central ou local.

12. Participação em um estudo clínico ou tratamento com um medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias da visita de triagem (ou 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo).
13. Condição ou doença comórbida que, na opinião do Investigador, pode limitar a expectativa de vida a menos de 5 anos.
14. Condição médica ou psiquiátrica grave ou ativa que, na opinião do Investigador, pode interferir no tratamento, avaliação ou cumprimento do protocolo.
15. Histórico de abuso de álcool, drogas ou produtos químicos que, na opinião do investigador, poderia prejudicar ou limitar a participação plena do paciente no estudo.