Pulsreduktion bei Betablocker- und Ivabradin-Therapie (PROBE-IT)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Vorgeschichte einer nicht-ischämischen (bestätigt durch Koronarangiogramm), nicht-valvulärer dilatativer Kardiomyopathie, die als idiopathisch betrachtet wird, HFrEF NYHA Klasse I, II oder III.
3. Muss innerhalb der letzten 12 Monate irgendwann ein Anzeichen oder Symptom einer klinischen Herzinsuffizienz gehabt haben.
4. Im Sinusrhythmus beim Screening-Besuch.
5. Ruhe-HF ≥ 70 bpm beim Screening-Besuch.
6. Erhalt einer leitlinienindizierten oralen Therapie mit einem Renin-Angiotensin-Adosteron-System (RAAS)-Hemmer beim Randomisierungsbesuch, d.
7. Kann wie angegeben ein ICD- oder CRT-Gerät haben.

8. Erhalten einer Betablocker-Therapie für ≥ 6 Monate und Zieldosen für ≥ 3 Monate vor dem Baseline-Besuch.

   Die Zieldosis von Carvedilol beträgt 25 mg zweimal täglich und von Metoprololsuccinat 150 mg/Tag. Bei Patienten, die keine Dosen erhalten, die mindestens diesen Zielspiegeln entsprechen, wird ihr Betablocker für Herzinsuffizienz in 3 Monaten auf den Zielwert hochtitriert und eine LVEF erneut gemessen, zu diesem Zeitpunkt könnten sie für eine Aufnahme in Frage kommen. Patienten mit < Zieldosen, die höhere als die Zieldosen nicht vertragen, können aufgenommen werden.

9. Nachweis einer stabilen oder abnehmenden LVEF, definiert als kein Anstieg um ≥ 5 % bei einer Messung, die innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening durchgeführt wurde, im Vergleich zur letzten historischen Messung, die innerhalb von 36 Monaten nach der Indexmessung durchgeführt wurde. Muss während des Zeitraums, in dem das Fehlen einer Reverse-Remodeling-Reaktion dokumentiert wurde, eine Dosis von ≥ 50 % der Zieldosis erhalten haben. Frühere LVEF-Messungen hätten mit jedem bildgebenden Verfahren durchgeführt werden können, z. B. Echokardiographie, Radionuklidmethoden, MRI oder Kontrast-Ventrikulographie.

10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und bei den Baseline- und Randomisierungsbesuchen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.

    A. Frauen, die seit mindestens 12 Monaten chirurgisch steril oder postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig.

11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Muss in der Lage sein, die Informationen zu verstehen, die in der Einwilligungserklärung (ICF) des Institutional Review Board (IRB) angegeben sind.
13. Echokardiographisches parasternales Fenster, das für die Messung des LV-Volumens mittels 3D-Echo geeignet ist.
14. Muss die ICF vor Beginn eines Studienverfahrens unterzeichnen und darf die Zustimmung nicht vor dem Randomisierungsbesuch widerrufen.

Ausschlusskriterien:

1. NYHA-Klasse-IV-Symptome beim Randomisierungsbesuch.
2. Vorgeschichte von Herzinsuffizienz aufgrund oder in Verbindung mit einer nicht korrigierten primären Herzklappenerkrankung oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung.
3. Jegliches Vorhofflimmern in der Vorgeschichte (auch wenn es sich derzeit im Sinusrhythmus befindet).
4. Systolischer Blutdruck < 90/50 mmHg beim Screening-Besuch.

5. Erhebliche Flüssigkeitsüberlastung beim Randomisierungsbesuch nach Meinung des Prüfarztes.

   Hinweise auf eine erhebliche Flüssigkeitsüberladung können sein:

   1. Mittlerer Jugularvenendruck über dem Schlüsselbein bei 90°.
   2. Leberstauung.
   3. Feuchte Lungenrasseln nach Husten.
   4. Periphere Ödeme über 1+ Pedal, die nicht durch lokale Faktoren erklärt werden.
6. Geschichte einer unbehandelten symptomatischen Bradykardie oder wenn eine symptomatische Bradykardie nach Meinung des Prüfarztes bei voller Dosis des Studienmedikaments wahrscheinlich ist.
7. Mittelschweres bis schweres Asthma oder eine andere obstruktive Lungenerkrankung, die eine chronische Anwendung (> 2 Tage/Woche) eines inhalativen β2-selektiven adrenergen Agonisten < 7 Tage vor dem Randomisierungsbesuch erfordert.
8. Unbehandelte Schilddrüsenerkrankung nach Meinung des Prüfarztes beim Randomisierungsbesuch.

9. Serumkalium < 3,5 mmol/L beim Screening-Besuch.

   A. Der Laborwert wird vom zentralen Labor beim Screening-Besuch beurteilt, und alle ausschließenden Ergebnisse müssen vor der Randomisierung korrigiert werden, wie vom zentralen oder lokalen Labor dokumentiert.

10. Nierenversagen, das eine Dialyse erfordert, Serumkreatinin > 2,5 mg/dl oder eine geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min (Cockcroft-Gault) beim Screening-Besuch.

    A. Die Laborwerte werden vom zentralen Labor beim Screening-Besuch bewertet und alle ausschließenden Ergebnisse müssen vor der Randomisierung korrigiert werden, wie vom zentralen oder lokalen Labor dokumentiert.

11. Signifikante intrinsische Lebererkrankung oder Gesamtbilirubin > 2,5 mg/dL beim Screening-Besuch.

    A. Der Laborwert wird vom zentralen Labor beim Screening-Besuch beurteilt, und alle ausschließenden Ergebnisse müssen vor der Randomisierung korrigiert werden, wie vom zentralen oder lokalen Labor dokumentiert.

12. Teilnahme an einer klinischen Studie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch (oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
13. Komorbider Zustand oder Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes die Lebenserwartung auf weniger als 5 Jahre begrenzen kann.
14. Schwerwiegender oder aktiver medizinischer oder psychiatrischer Zustand, der nach Ansicht des Ermittlers die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen kann.
15. Vorgeschichte von Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch, die nach Ansicht des Ermittlers die vollständige Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder einschränken könnten.