Fáze II Nivolumab Plus Ipilimumab u neresekabilního sarkomu a karcinomu endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti podepíší formulář informovaného souhlasu před zahájením jakéhokoli postupu studie.
2. Muži a ženy, 18 let nebo starší
3. Pacienti musí mít k dispozici blok nádoru FFPE, jeden reprezentativní hematoxylin a eosin (H&E) a 20 neobarvených sklíček tkáně sarkomu/karcinomu endometria k předložení k posouzení patologie; tento krok je povinný před registrací k potvrzení způsobilosti.
4. Nádory se musí imunitně barvit negativně vůči jednomu nebo více z následujících proteinů: MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2
5. Pacientky musí mít histologicky potvrzený sarkom kostí nebo měkkých tkání patologickým vyšetřením nebo diagnózou endometrioidního karcinomu 3. stupně FIGO, serózního, jasného nebo smíšeného karcinomu endometria vysokého stupně.
6. Měřitelné onemocnění sarkomu nebo karcinomu endometria definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >10 mm pomocí CT nebo MRI, jako >20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo >10 mm s posuvným měřítkem klinickým vyšetřením podle RECIST 1.1.
7. Lokálně pokročilé neoperabilní nebo metastatické onemocnění
8. >= 1 předchozí systémová léčba sarkomu nebo karcinomu endometria, včetně adjuvantní systémové léčby
9. Žádná léčba biologickou terapií, imunoterapií, chemoterapií, zkoumanou látkou pro malignitu =< 21 dní před registrací do studie
10. Stav výkonnosti ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1

11. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány do 14 dnů před první dávkou léku

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrofily ≥ 1500/μL
    • Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže):

      • Žena CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85

        72 x sérový kreatinin v mg/dl

      • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00

        72 x sérový kreatinin v mg/dl

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
    • Elektrolyty v séru: výchozí hladina draslíku v séru > 3,5 mmol/l (před vstupem do studie může být podána suplementace draslíku k obnovení hladiny draslíku v séru nad tuto hladinu)
    • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálních mezích (WNL); suplementace je přijatelná pro dosažení TSH WNL; u pacientů s abnormálním TSH, pokud je volný T4 normální a pacient je klinicky euthyroidní, je pacient způsobilý
12. Pacienti by měli mít vyřešeny jakékoli toxické účinky předchozí terapie (kromě alopecie) na NCI CTCAE, verze 4.0, stupeň 1 nebo nižší
13. Pacienti mohou být znovu vyšetřeni a znovu zařazeni do studie, pokud neuspěli ve screeningu nebo byli zařazeni, ale nedostali studované léky, v tomto případě budou muset podepsat nový informovaný formulář o koncentraci.

14. Paliativní (omezené pole) radiační terapie je povolena, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Opakované zobrazování neprokazuje žádná nová místa kostních metastáz.
    • Léze zvažovaná pro paliativní záření není cílovou lézí.
15. Negativní těhotenský test (negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG)) provedený =< 7 dní před zahájením podávání studovaného léku.
16. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku
17. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením léčby nivolumabem
18. Ženy nesmí kojit
19. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku dodržovali antikoncepci. muži nepotřebují antikoncepci

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
2. Mít stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
3. karcinom endometrioidu 1. nebo 2. stupně FIGO.
4. podstoupil(a) předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body
5. Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před první dávkou nivolumabu/ipilimumabu nebo nedošlo k zotavení (tj. na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou. Všimněte si, že subjekty s neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Všimněte si, že pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
6. Žádná známá nebo suspektní alergie na nivolumab nebo složky studovaného léku a žádná anamnéza závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku
7. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu alespoň 4 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
8. Protože u nivolumabu nebo kombinací nivolumab/ipilimumab existuje potenciál pro hepatální toxicitu, měly by být léky s predispozicí k hepatotoxicitě používány s opatrností u pacientů léčených režimem obsahujícím nivolumab.
9. Mít pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
10. Máte známou historii pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)

11. Známé aktivní plicní onemocnění s hypoxií definované jako:

    Nasycení kyslíkem < 85 % na vzduchu v místnosti nebo nasycení kyslíkem < 88 % navzdory doplňkovému kyslíku

12. Těhotné a kojící ženy
13. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3-4
14. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.