Faza II Nivolumab Plus Ipilimumab w leczeniu nieoperacyjnego mięsaka i raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci podpiszą formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury badawczej.
2. Mężczyźni i kobiety, 18 lat lub starsi
3. Pacjenci muszą mieć blok guza FFPE, jedną reprezentatywną hematoksylinę i eozynę (H&E) oraz 20 niewybarwionych preparatów tkanki mięsaka/raka endometrium dostępnych do przedłożenia do przeglądu patologicznego; ten krok jest obowiązkowy przed rejestracją w celu potwierdzenia uprawnień.
4. Nowotwory muszą wybarwiać się immunologicznie negatywnie na jedno lub więcej z następujących białek: MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2
5. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego mięsaka kości lub tkanek miękkich w badaniu histopatologicznym lub rozpoznaniu raka endometrioidalnego stopnia FIGO 3, surowiczego, jasnokomórkowego lub mieszanego raka endometrium o wysokim stopniu złośliwości.
6. Mierzalna choroba mięsaka lub raka endometrium zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >10 mm za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, >20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub >10 mm mm z suwmiarką według badania klinicznego według RECIST 1.1.
7. Miejscowo zaawansowana choroba nieoperacyjna lub z przerzutami
8. >= 1 wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe mięsaka lub raka endometrium, w tym systemowe leczenie uzupełniające
9. Brak leczenia terapią biologiczną, immunoterapią, chemioterapią, badanym środkiem przeciwnowotworowym =< 21 dni przed rejestracją badania
10. Stan sprawności ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1

11. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki leku

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrofile ≥ 1500/μl
    • Płytki krwi ≥ 100 x 103/μl
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):

      • Kobieta CrCl = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 0,85

        72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

      • CrCl mężczyzny = (140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00

        72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

    • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
    • Elektrolity w surowicy: wyjściowe stężenie potasu w surowicy > 3,5 mmol/l (można zastosować suplementację potasu w celu przywrócenia stężenia potasu w surowicy powyżej tego poziomu przed włączeniem do badania)
    • Hormon stymulujący tarczycę (TSH) w granicach normy (WNL); suplementacja jest dopuszczalna w celu osiągnięcia TSH WNL; u pacjentów z nieprawidłowym TSH, jeśli wolna T4 jest prawidłowa, a pacjent ma kliniczną eutyreozę, pacjent kwalifikuje się
12. Pacjenci powinni mieć ustąpienie wszelkich toksycznych skutków wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) według NCI CTCAE, wersja 4.0, stopień 1 lub niższy
13. Pacjenci mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu i ponownie włączeni do badania, jeśli badanie przesiewowe nie powiodło się lub zostali włączeni, ale nie otrzymali badanych leków. W takim przypadku będą musieli podpisać nowy formularz świadomej zgody.

14. Radioterapia paliatywna (o ograniczonym polu) jest dozwolona, ​​jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

    • Powtórne obrazowanie nie wykazało żadnych nowych miejsc przerzutów do kości.
    • Zmiana, która jest rozważana do radioterapii paliatywnej, nie jest zmianą docelową.
15. Ujemny wynik testu ciążowego (ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG)) wykonany =< 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
16. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku
17. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem
18. Kobiety nie mogą karmić piersią
19. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną poinstruowani, aby stosowali antykoncepcję przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. mężczyźni nie potrzebują antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
2. Cierpią na schorzenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu dziennie) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
3. Rak endometrioidalny FIGO stopnia 1 lub 2.
4. był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego
5. Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu/ipilimumabu lub brak poprawy (tj. Uwaga: osoby z neuropatią ≤ stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Należy zauważyć, że jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
6. Brak znanej lub podejrzewanej alergii na niwolumab lub składniki badanego leku oraz brak historii ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
7. Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli przerzuty były leczone i nie ma dowodu progresji metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
8. Ponieważ niwolumab lub połączenia niwolumabu z ipilimumabem mogą powodować toksyczne działanie na wątrobę, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków predysponujących do hepatotoksyczności u pacjentów leczonych według schematu zawierającego niwolumab.
9. Mieć pozytywny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję
10. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)

11. Znana czynna choroba płuc z niedotlenieniem zdefiniowana jako:

    Nasycenie tlenem < 85% w powietrzu w pomieszczeniu lub Nasycenie tlenem < 88% pomimo dodatkowego tlenu

12. Kobiety w ciąży i karmiące
13. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3-4
14. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.