A Fase II de Nivolumab más Ipilimumab en sarcoma no resecable y carcinoma de endometrio

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes firmarán el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
2. Hombres y mujeres, mayores de 18 años
3. Los pacientes deben tener un bloque tumoral FFPE, una muestra representativa de hematoxilina y eosina (H&E) y 20 portaobjetos de tejido de sarcoma/carcinoma endometrial sin teñir disponibles para enviar a revisión anatomopatológica; este paso es obligatorio antes del registro para confirmar la elegibilidad.
4. Los tumores deben tener inmunotinción negativa para una o más de las siguientes proteínas: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2
5. Los pacientes deben tener un sarcoma óseo o de tejidos blandos confirmado histológicamente mediante revisión patológica o un diagnóstico de cáncer endometrioide de grado 3 de la FIGO, cáncer de endometrio seroso, de células claras o mixto de alto grado.
6. Enfermedad medible de sarcoma o carcinoma de endometrio definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (se debe registrar el diámetro más largo) como >10 mm con tomografía computarizada o resonancia magnética, >20 mm con radiografía de tórax, o >10 mm mm con calibres por examen clínico por RECIST 1.1.
7. Enfermedad metastásica o no operable localmente avanzada
8. >= 1 terapia sistémica previa para sarcoma o carcinoma endometrial, incluida la terapia sistémica adyuvante
9. Sin tratamiento con terapia biológica, inmunoterapia, quimioterapia, agente en investigación para neoplasias malignas = < 21 días antes del registro en el estudio
10. Estado funcional ECOG del Grupo Oncológico Cooperativo del Este 0 o 1

11. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

      • Hembra CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85

        72 x creatinina sérica en mg/dL

      • Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00

        72 x creatinina sérica en mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
    • Electrolitos séricos: potasio sérico inicial > 3,5 mmol/l (se puede administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes del ingreso al estudio)
    • hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales (WNL); la suplementación es aceptable para lograr un TSH WNL; en pacientes con TSH anormal si la T4 libre es normal y el paciente es clínicamente eutiroideo, el paciente es elegible
12. Los pacientes deben tener una resolución de cualquier efecto tóxico de la terapia anterior (excepto la alopecia) a NCI CTCAE, versión 4.0, grado 1 o menos
13. Los pacientes pueden volver a ser evaluados y reinscritos en el estudio si fallaron en la evaluación o si se inscribieron pero no recibieron los medicamentos del estudio; en este caso, deberán firmar un nuevo formulario de consentimiento informado.

14. Se permite la radioterapia paliativa (de campo limitado), si se cumplen todos los siguientes criterios:

    • La repetición de la imagen demuestra que no hay nuevos sitios de metástasis óseas.
    • La lesión que se considera para la radiación paliativa no es una lesión diana.
15. Una prueba de embarazo negativa (una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG)) realizada = < 7 días antes del inicio del fármaco del estudio.
16. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
17. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab
18. Las mujeres no deben estar amamantando
19. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación Mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres no necesitan anticonceptivos

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
2. Tener una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
3. Cáncer endometrioide de grado 1 o 2 de la FIGO.
4. Haber recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios
5. Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de nivolumab/ipilimumab o no se ha recuperado (es decir, a ≤ grado 1 o al valor inicial) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente. Tenga en cuenta que los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Tenga en cuenta que si un sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
6. Sin alergia conocida o sospechada a nivolumab o a los componentes del fármaco del estudio y sin antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a ningún anticuerpo monoclonal
7. Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética nuclear (RMN) durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis de nivolumab. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
8. Dado que existe la posibilidad de toxicidad hepática con nivolumab o combinaciones de nivolumab/ipilimumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
9. Tener una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica
10. Tener antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido

11. Enfermedad pulmonar activa conocida con hipoxia definida como:

    Saturación de oxígeno < 85 % con aire ambiente o Saturación de oxígeno < 88 % a pesar de oxígeno suplementario

12. Mujeres embarazadas y lactantes
13. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 3-4
14. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.