Uma Fase II de Nivolumab Plus Ipilimumab em Sarcoma Não Ressecável e Carcinoma Endometrial

Critério de inclusão:

1. Os pacientes assinarão o formulário de consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo.
2. Homens e mulheres, 18 anos ou mais
3. Os pacientes devem ter um bloco tumoral FFPE, uma hematoxilina e eosina representativa (H&E) e 20 lâminas de tecido de sarcoma/carcinoma endometrial não coradas disponíveis para submissão à análise anatomopatológica; esta etapa é obrigatória antes do registro para confirmar a elegibilidade.
4. Os tumores devem imunomarcar negativamente para uma ou mais das seguintes proteínas: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2
5. Os pacientes devem ter um sarcoma ósseo ou de partes moles confirmado histologicamente por revisão patológica ou um diagnóstico de câncer endometrioide grau 3 FIGO, seroso, de células claras ou câncer endometrial misto de alto grau.
6. Doença mensurável de sarcoma ou carcinoma endometrial definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 10 mm com tomografia computadorizada ou ressonância magnética, como > 20 mm por radiografia de tórax ou > 10 mm com paquímetro por exame clínico pelo RECIST 1.1.
7. Doença localmente avançada não operável ou metastática
8. >= 1 terapia sistêmica prévia para sarcoma ou carcinoma endometrial, incluindo terapia sistêmica adjuvante
9. Nenhum tratamento com terapia biológica, imunoterapia, quimioterapia, agente experimental para malignidade = < 21 dias antes do registro no estudo
10. Status de desempenho ECOG do Eastern Cooperative Oncology Group 0 ou 1

11. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes da primeira dose do medicamento

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

      • Feminino CrCl = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85

        72 x creatinina sérica em mg/dL

      • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00

        72 x creatinina sérica em mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
    • Eletrólitos séricos: potássio sérico basal > 3,5 mmol/L (suplementação de potássio pode ser administrada para restaurar o potássio sérico acima desse nível antes da entrada no estudo)
    • Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites da normalidade (WNL); a suplementação é aceitável para atingir um TSH WNL; em pacientes com TSH anormal se o T4 livre for normal e o paciente for clinicamente eutireoideo, o paciente é elegível
12. Os pacientes devem ter resolução de quaisquer efeitos tóxicos da terapia anterior (exceto alopecia) para NCI CTCAE, versão 4.0, grau 1 ou inferior
13. Os pacientes podem ser rastreados novamente e reinscritos no estudo se falharam na triagem ou foram incluídos, mas não receberam os medicamentos do estudo; nesse caso, eles terão que assinar um novo formulário de consentimento informado.

14. A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

    • Imagens repetidas não demonstram novos locais de metástases ósseas.
    • A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo.
15. Um teste de gravidez negativo (um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG)) feito = < 7 dias antes do início do medicamento do estudo.
16. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental
17. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 24 horas anteriores ao início do nivolumab
18. As mulheres não devem estar amamentando
19. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Os homens que recebem nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental os homens não precisam de contracepção

Critério de exclusão:

1. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
2. Tiver uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
3. Câncer endometrioide grau 1 ou 2 da FIGO.
4. Tiveram tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico
5. Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de nivolumab/ipilimumab ou não recuperou (ou seja, para ≤ grau 1 ou basal) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Observe que indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Observe que, se um sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
6. Sem alergia conhecida ou suspeita ao nivolumab ou aos componentes do medicamento em estudo e sem história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
7. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais são elegíveis se as metástases tiverem sido tratadas e não houver evidência de progressão por ressonância magnética (MRI) por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumab. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo.
8. Como existe potencial para toxicidade hepática com nivolumab ou combinações de nivolumab/ipilimumab, os fármacos com predisposição para hepatotoxicidade devem ser utilizados com precaução em doentes tratados com regime contendo nivolumab.
9. Tem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
10. Tem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)

11. Doença pulmonar ativa conhecida com hipóxia definida como:

    Saturação de oxigênio < 85% em ar ambiente ou Saturação de oxigênio < 88% apesar de oxigênio suplementar

12. Mulheres grávidas e lactantes
13. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3-4
14. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.