Una fase II di Nivolumab Plus Ipilimumab nel sarcoma non resecabile e nel carcinoma endometriale

Criterio di inclusione:

1. I pazienti firmeranno il modulo di consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
2. Maschi e femmine, dai 18 anni in su
3. I pazienti devono avere un blocco tumorale FFPE, un ematossilina ed eosina (H&E) rappresentativo e 20 vetrini di tessuto sarcoma/carcinoma endometriale non colorati disponibili per l'invio alla revisione patologica; questo passaggio è obbligatorio prima della registrazione per confermare l'idoneità.
4. I tumori devono immunocolorarsi negativamente per una o più delle seguenti proteine: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2
5. I pazienti devono avere un sarcoma osseo o dei tessuti molli confermato istologicamente mediante revisione patologica o una diagnosi di carcinoma endometrioide FIGO di grado 3, sieroso, a cellule chiare o carcinoma endometriale misto di alto grado.
6. Malattia misurabile del sarcoma o del carcinoma dell'endometrio definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >10 mm con TAC o risonanza magnetica, come >20 mm con radiografia del torace o >10 mm con calibri mediante esame clinico RECIST 1.1.
7. Malattia localmente avanzata non operabile o metastatica
8. >= 1 precedente terapia sistemica per sarcoma o carcinoma dell'endometrio, inclusa la terapia sistemica adiuvante
9. Nessun trattamento con terapia biologica, immunoterapia, chemioterapia, agente sperimentale per tumori maligni = < 21 giorni prima della registrazione allo studio
10. Performance status ECOG dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1

11. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco

    • GB ≥ 2000/μL
    • Neutrofili ≥ 1500/μL
    • Piastrine ≥ 100 x103/μL
    • Emoglobina > 9,0 g/dL

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):

      • Femmina CrCl = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85

        72 x creatinina sierica in mg/dL

      • Maschio CrCl = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00

        72 x creatinina sierica in mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
    • Elettroliti sierici: potassio sierico al basale > 3,5 mmol/L (può essere somministrata un'integrazione di potassio per ripristinare il potassio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio)
    • Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali (WNL); l'integrazione è accettabile per ottenere un TSH WNL; nei pazienti con TSH anormale se il T4 libero è normale e il paziente è clinicamente eutiroideo, il paziente è idoneo
12. I pazienti devono avere una risoluzione di qualsiasi effetto tossico della terapia precedente (tranne l'alopecia) a NCI CTCAE, versione 4.0, grado 1 o inferiore
13. I pazienti possono essere nuovamente sottoposti a screening e arruolati nuovamente nello studio se non hanno superato lo screening o sono stati arruolati ma non hanno ricevuto i farmaci oggetto dello studio, in questo caso dovranno firmare un nuovo modulo di consenso informato.

14. La radioterapia palliativa (a campo limitato) è consentita se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • L'imaging ripetuto non dimostra nuovi siti di metastasi ossee.
    • La lesione presa in considerazione per le radiazioni palliative non è una lesione target.
15. Un test di gravidanza negativo (un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG)) eseguito =<7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
16. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale
17. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con nivolumab
18. Le donne non devono allattare
19. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. gli uomini non richiedono contraccezione

Criteri di esclusione:

1. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
2. Avere una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
3. Tumore endometrioide FIGO di grado 1 o 2.
4. Hanno avuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario
5. Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose di nivolumab/ipilimumab o non si è ripresa (cioè a ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Nota, i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Si noti che se un soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
6. Nessuna allergia nota o sospetta a nivolumab o ai componenti del farmaco in studio e nessuna storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
7. Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate e non vi è evidenza di progressione mediante risonanza magnetica (MRI) per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione di nivolumab. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
8. Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
9. Avere un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
10. Avere una storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)

11. Malattia polmonare attiva nota con ipossia definita come:

    Saturazione di ossigeno < 85% in aria ambiente o saturazione di ossigeno < 88% nonostante ossigeno supplementare

12. Donne incinte e che allattano
13. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3-4
14. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.