Eine Phase II von Nivolumab plus Ipilimumab bei nicht resezierbarem Sarkom und Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten unterschreiben die Einverständniserklärung vor Beginn eines Studienverfahrens.
2. Männer und Frauen, 18 Jahre oder älter
3. Die Patienten müssen über einen FFPE-Tumorblock, ein repräsentatives Hämatoxylin und Eosin (H&E) und 20 ungefärbte Sarkom-/Endometriumkarzinom-Gewebeschnitte verfügen, die zur Einreichung zur pathologischen Überprüfung verfügbar sind; Dieser Schritt ist vor der Registrierung obligatorisch, um die Berechtigung zu bestätigen.
4. Tumore müssen eine negative Immunfärbung gegenüber einem oder mehreren der folgenden Proteine ​​aufweisen: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2
5. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Knochen- oder Weichgewebesarkom durch pathologische Überprüfung oder eine Diagnose von FIGO-Grad-3-Endometrioidkrebs, serösem, klarzelligem oder gemischtem hochgradigem Endometriumkrebs haben.
6. Messbare Erkrankung eines Sarkoms oder Endometriumkarzinoms, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit CT-Scan oder MRT als > 10 mm, als > 20 mm mit Röntgen-Thorax oder > 10 genau gemessen werden können mm mit Bremssätteln durch klinische Prüfung nach RECIST 1.1.
7. Lokal fortgeschrittene nicht operable oder metastasierte Erkrankung
8. >= 1 vorherige systemische Therapie bei Sarkom oder Endometriumkarzinom, einschließlich adjuvanter systemischer Therapie
9. Keine Behandlung mit biologischer Therapie, Immuntherapie, Chemotherapie, Prüfsubstanz für Malignität = < 21 Tage vor Studienregistrierung
10. Eastern Cooperative Oncology Group ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

11. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Arzneimitteldosis erhoben werden

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrophile ≥ 1500/μl
    • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

      • Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85

        72 x Serumkreatinin in mg/dL

      • Männlich CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00

        72 x Serumkreatinin in mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
    • Serumelektrolyte: Baseline-Serumkalium > 3,5 mmol/l (Kaliumsupplementierung kann gegeben werden, um das Serumkalium vor Studienbeginn wieder über diesen Wert zu bringen)
    • Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb normaler Grenzen (WNL); eine Nahrungsergänzung ist akzeptabel, um einen TSH WNL zu erreichen; bei Patienten mit anormalem TSH, wenn freies T4 normal ist und der Patient klinisch euthyreot ist, ist der Patient geeignet
12. Bei den Patienten sollten alle toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (außer Alopezie) auf NCI CTCAE, Version 4.0, Grad 1 oder weniger abgeklungen sein
13. Patienten können erneut gescreent und in die Studie aufgenommen werden, wenn sie das Screening nicht bestanden haben oder aufgenommen wurden, aber keine Studienmedikamente erhalten haben. In diesem Fall müssen sie eine neue Einverständniserklärung unterschreiben.

14. Palliative (begrenzte) Strahlentherapie ist zulässig, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Wiederholte Bildgebung zeigt keine neuen Stellen von Knochenmetastasen.
    • Die Läsion, die für eine palliative Bestrahlung in Betracht gezogen wird, ist keine Zielläsion.
15. Ein negativer Schwangerschaftstest (ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG)), der < 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments durchgeführt wurde.
16. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden
17. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen
18. Frauen dürfen nicht stillen
19. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten Männer brauchen keine Verhütung

Ausschlusskriterien:

1. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
2. Haben Sie eine Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
3. Endometrioider Krebs FIGO-Grad 1 oder 2.
4. Hatte eine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Costimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt
5. Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Nivolumab/Ipilimumab oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert). Beachten Sie, dass Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 eine Ausnahme von diesem Kriterium darstellen und sich möglicherweise für die Studie qualifizieren. Beachten Sie, dass sich eine Patientin nach einer größeren Operation vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben muss.
6. Keine bekannte oder vermutete Allergie gegen Nivolumab oder Komponenten des Studienmedikaments und keine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte
7. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Nivolumab-Dosis kein Hinweis auf eine Progression durch Magnetresonanztomographie (MRT) vorliegt. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein.
8. Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
9. Haben Sie einen positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
10. Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS)

11. Bekannte aktive Lungenerkrankung mit Hypoxie, definiert als:

    Sauerstoffsättigung < 85 % an Raumluft oder Sauerstoffsättigung < 88 % trotz zusätzlichem Sauerstoff

12. Schwangere und stillende Frauen
13. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3-4
14. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.