En fase II af Nivolumab Plus Ipilimumab i ikke-operabelt sarkom og endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter vil underskrive den informerede samtykkeformular, før en undersøgelsesprocedure påbegyndes.
2. Mænd og kvinder, 18 år eller ældre
3. Patienterne skal have en FFPE-tumorblok, en repræsentativ hæmatoxylin og eosin (H&E) og 20 ufarvede sarkom-/endometriecarcinom-vævsglas til rådighed for indsendelse til patologisk gennemgang; dette trin er obligatorisk før registrering for at bekræfte berettigelse.
4. Tumorer skal immunfarve negativt over for et eller flere af følgende proteiner: MLH1, MSH2, MSH6 og PMS2
5. Patienter skal have histologisk bekræftet knogle- eller bløddelssarkom ved patologisk gennemgang eller en diagnose af FIGO grad 3 endometrioid cancer, serøs, klarcellet eller blandet højgradig endometriecancer.
6. Målbar sygdom af sarkom eller endometriecarcinom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >10 mm med CT-scanning eller MRI, som >20 mm ved røntgen af ​​thorax eller >10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse af RECIST 1.1.
7. Lokalt fremskreden ikke-operabel eller metastatisk sygdom
8. >= 1 tidligere systemisk behandling for sarkom eller endometriecarcinom, inklusive adjuverende systemisk behandling
9. Ingen behandling med biologisk terapi, immunterapi, kemoterapi, forsøgsmiddel for malignitet =< 21 dage før undersøgelsesregistrering
10. Eastern Cooperative Oncology Group ECOG præstationsstatus 0 eller 1

11. Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og bør indhentes inden for 14 dage før første lægemiddeldosis

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrofiler ≥ 1500/μL
    • Blodplader ≥ 100 x103/μL
    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

      • Hun CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85

        72 x serum kreatinin i mg/dL

      • Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00

        72 x serum kreatinin i mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Serumelektrolytter: baseline serumkalium > 3,5 mmol/L (kaliumtilskud kan gives for at genoprette serumkalium over dette niveau før studiestart)
    • Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) inden for normale grænser (WNL); tilskud er acceptabelt for at opnå en TSH WNL; hos patienter med unormal TSH, hvis fri T4 er normal, og patienten er klinisk euthyroid, er patienten berettiget
12. Patienter skal have opløsning af eventuelle toksiske virkninger af tidligere behandling (undtagen alopeci) til NCI CTCAE, version 4.0, grad 1 eller mindre
13. Patienter kan blive genscreenet og genindskrevet i undersøgelsen, hvis de mislykkedes i screeningen eller blev indskrevet, men ikke modtog undersøgelsesmedicin, i dette tilfælde skal de underskrive en ny informeret koncentrationsformular.

14. Palliativ (begrænset felt) strålebehandling er tilladt, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Gentagen billeddannelse viser ingen nye steder med knoglemetastaser.
    • Den læsion, der overvejes til palliativ stråling, er ikke en mållæsion.
15. En negativ graviditetstest (en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG)) udført =< 7 dage før starten af ​​studielægemidlet.
16. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel
17. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab
18. Kvinder må ikke amme
19. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsproduktet Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd behøver ikke prævention

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger
2. Har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
3. FIGO grad 1 eller 2 endometrioid cancer.
4. Har haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle costimulering eller immun checkpoint pathways
5. Forudgående kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis nivolumab/ipilimumab eller er ikke kommet sig (dvs. til ≤ grad 1 eller baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk, forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk, at hvis en forsøgsperson modtog en større operation, skal hun have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
6. Ingen kendt eller mistænkt allergi over for nivolumab eller undersøgelseslægemiddelkomponenter og ingen historie med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for monoklonalt antistof
7. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Individer med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i mindst 4 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab-administration. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger forud for administration af studielægemidlet.
8. Da der er potentiale for levertoksicitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab-kombinationer, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime.
9. Har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
10. Har kendt historie med test positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)

11. Kendt aktiv lungesygdom med hypoxi defineret som:

    Iltmætning < 85 % på rumluft eller iltmætning < 88 % trods supplerende ilt

12. Gravide og ammende
13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 3-4
14. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.