A Nivolumab Plus Ipilimumab II. fázisa nem reszekálható szarkómában és endometriális karcinómában

Bevételi kritériumok:

1. A betegek minden vizsgálati eljárás megkezdése előtt aláírják a beleegyező nyilatkozatot.
2. Férfiak és Nők, 18 éves vagy idősebb
3. A betegeknek rendelkezésre kell állniuk egy FFPE tumorblokk, egy reprezentatív hematoxilin és eozin (H&E), valamint 20 festetlen szarkóma/endometrium karcinóma szövetlemez a patológiai felülvizsgálathoz; ez a lépés kötelező a regisztráció előtt a jogosultság megerősítéséhez.
4. A daganatoknak negatívan kell immunfestődniük a következő fehérjék közül egy vagy többre: MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2
5. A betegeknek szövettanilag igazolt csont- vagy lágyszöveti szarkómával kell rendelkezniük patológiai áttekintéssel vagy FIGO 3. fokozatú endometrioidrák, savós, tiszta sejtes vagy vegyes, magas fokú méhnyálkahártyarák diagnózisával.
6. A szarkóma vagy méhnyálkahártya karcinóma mérhető betegsége, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőben rögzíthető) CT-vizsgálattal vagy MRI-vel >10 mm-rel, mellkasröntgennel >20 mm-rel, vagy >10 mm tolómérővel a RECIST által végzett klinikai vizsgálat alapján 1.1.
7. Lokálisan előrehaladott, nem operálható vagy metasztatikus betegség
8. >= 1 korábbi szisztémás terápia szarkóma vagy endometrium karcinóma miatt, beleértve az adjuváns szisztémás terápiát
9. Nincs kezelés biológiai terápiával, immunterápiával, kemoterápiával, rosszindulatú daganatok vizsgálati szerrel =< 21 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt
10. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1

11. A szűrési laboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és azokat az első gyógyszeradagolás előtt 14 napon belül kell megszerezni

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrophilek ≥ 1500/μL
    • Vérlemezkék ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl

    • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

      • Női CrCl = (140 - életkor években) x súly kg-ban x 0,85

        72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

      • Férfi CrCl = (140 - életkor években) x súly kg-ban x 1,00

        72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
    • Szérum elektrolitok: kiindulási szérum kálium > 3,5 mmol/L (kálium-kiegészítés adható a szérum káliumszint e szint fölé való visszaállítására a vizsgálatba lépés előtt)
    • pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál határokon belül (WNL); a kiegészítés elfogadható a TSH WNL eléréséhez; abnormális TSH-ban szenvedő betegeknél, ha a szabad T4 normális és a beteg klinikailag euthyreoid, a beteg jogosult
12. A betegeknél az NCI CTCAE 4.0-s verziójának 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú korábbi kezelésének minden toxikus hatása (kivéve az alopecia) megszűnt.
13. A betegek ismételten átvizsgálhatók és újra bevonhatók a vizsgálatba, ha nem sikerült a szűrés, vagy felvételre kerültek, de nem kaptak vizsgálati gyógyszert, ebben az esetben új, tájékoztatáson alapuló koncentrátum-űrlapot kell aláírniuk.

14. A palliatív (korlátozott terű) sugárterápia megengedett, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • Az ismételt képalkotás nem mutat új csontmetasztázisokat.
    • A palliatív sugárkezelésnél figyelembe vett lézió nem céllézió.
15. Negatív terhességi teszt (negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység)) = < 7 nappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt.
16. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 5 hónapig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
17. Fogamzóképes nőknél a nivolumab-kezelés megkezdése előtt 24 órán belül negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG-t) kell végezniük.
18. A nők nem szoptathatnak
19. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás nők a férfiaknak nincs szükségük fogamzásgátlásra

Kizárási kritériumok:

1. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatt kialakuló reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
2. Olyan állapota van, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
3. FIGO 1. vagy 2. fokozatú endometrioid rák.
4. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármilyen más antitesttel vagy gyógyszerrel kezelték, amelyek kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozzák
5. Korábbi kemoterápia, célzott kis molekulájú terápia vagy sugárterápia a nivolumab/ipilimumab első dózisát megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozatig vagy kiindulási értékig) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből. Megjegyzés: a ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Ne feledje, ha egy alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
6. Nem ismert vagy gyanítható allergia a nivolumabbal vagy a vizsgálati gyógyszer összetevőivel szemben, és nem fordult elő súlyos túlérzékenységi reakció a monoklonális antitestekkel szemben.
7. Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok akkor vehetők igénybe, ha a metasztázisokat kezelték, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és a nivolumab első adagját megelőző 28 napon belül nincs mágneses rezonancia képalkotás (MRI) bizonyíték a progresszióra. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
8. Mivel a nivolumab vagy a nivolumab/ipilimumab kombináció májtoxicitást okozhat, a hepatoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni a nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
9. A hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal
10. Ismert, hogy a kórelőzményében pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS)

11. Ismert aktív tüdőbetegség hipoxiával, a következőképpen definiálva:

    Az oxigéntelítettség < 85% a szoba levegőjén vagy az oxigéntelítettség < 88% a kiegészítő oxigén ellenére

12. Terhes és szoptató nők
13. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 3-4
14. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.