Účinnost lipozomálního bupivakainu pro kontrolu bolesti po perkutánní nefrostolitotomii

Subjekty budou náhodně rozděleny v poměru 1:1:1 do jedné z následujících skupin:

1. Fyziologický roztok (ovládací rameno)
2. Lipozomální bupivicain (dlouhodobě působící lokální anestetikum)

3. bupivakain (lokální anestetikum)

   Jednotka biostatistiky vyvine postup randomizace pomocí návrhu permutovaných bloků. Randomizace bude stratifikována podle lokality (LIJ nebo NSUH). Proces randomizace proběhne v REDCap pomocí modulu Randomization Module. Podrobnosti postupu, včetně požadovaného vedení záznamů, budou dále rozpracovány po schválení tohoto protokolu.

   Pacienti podstupující PCNL nebudou potřebovat žádné změny postupu, pokud jde o umístění, získání přístupu nebo odstranění konkrementů. Bude vynaloženo úsilí na odstranění zubního kamene s použitím pouze jednoho přístupového traktu; pokud se však chirurg provádějící výkon domnívá, že jsou zapotřebí další přístupové cesty, lze je získat. Podobně bude vynaloženo úsilí na zahrnutí jediné nefrostomické trubice bez potřeby ureterálního stentu. Pokud se však ošetřující chirurg domnívá, že je třeba některý z těchto faktorů změnit, může tak učinit podle svého uvážení. Použití více přístupových cest, více nefrostomických hadiček nebo ureterálního stentu pak vyřadí pacienta ze studie a poté bude ze studie vyřazen. Vzhledem k povaze postupu je obtížné s jistotou předpovědět, zda pacienti budou potřebovat některou z těchto změn, a proto může být nutné tato rozhodnutí učinit během operace.

   Pokud pacient stále splňuje kritéria pro zařazení, bude 20 ml látky infiltrováno subkutánně v závislosti na tom, do jaké paže byl pacient randomizován. 10 ml bude umístěno na laterální okraj traktu, zatímco 10 ml bude umístěno na mediální okraj. Pacient bude probuzen bez dalších změn standardního protokolu PCNL. Všechny procedury PCNL budou prováděny výše uvedeným způsobem jedním ze tří endourologů vyškolených ve společenstvu s vysokoobjemovými kamennými praktikami (David Hoenig, Zeph Okeke a Arthur Smith).

   Primárním hodnoceným výsledkem je hodnocení bolesti pacienta 24 hodin po výkonu. Všechna skóre pacientů budou zaznamenána pomocí specifického VAS, Wong-Baker FACES Pain Rating Scale. Tyto hodnoty budou podle toho převedeny na číselnou stupnici od 0 do 10. Pacientům bude přidělen leták s hodnocením bolesti, který bude přítomen v jejich nemocničním pokoji po dobu 48 hodin nebo do propuštění, podle toho, co nastane dříve. Ošetřovatelský personál nebo člen urologického stacionáře vyzve pacienta během 24 hodin, aby popsal svou bolest pomocí stupnice FACES, a zaznamená to do svého letáku. Ošetřovatel nebo člen týmu urologického lůžkového oddělení budou sbírat podklady v době propuštění nebo po 48 hodinách, podle toho, co nastane dříve.

   Primární cíl:

   Stanovit účinky lipozomálních injekcí bupivakainu v místě přístupu během PCNL na pooperační bolest a potřebu narkotik.

   Primární výsledek:

   • Vizuální analogová stupnice (VAS) po 24 hodinách (pouze lipozomální bupivicain vs. bupivicain)

   Sekundární výsledky:

   • Celková dávka narkotik (mg) v průběhu pobytu v nemocnici
   • Skóre bolesti VAS (v průběhu času)
   • Délka pobytu (LOS)
   • Čas do první záchranné léčby bolesti po operaci

   Randomizace:

   Subjekty budou náhodně rozděleny v poměru 1:1:1 do jedné z následujících skupin:

4. Fyziologický roztok (ovládací rameno)
5. Lipozomální bupivicain (dlouhodobě působící)
6. bupivakain (lokální anestetikum)

Jednotka biostatistiky vyvine postup randomizace pomocí návrhu permutovaných bloků. Randomizace bude stratifikována podle lokality (LIJ nebo NSUH). Proces randomizace proběhne v REDCap pomocí modulu Randomization Module. Podrobnosti postupu, včetně požadovaného vedení záznamů, budou dále rozpracovány po schválení tohoto protokolu.

Statistické metody:

Popisná statistika (průměry ± směrodatné odchylky nebo mediány a mezikvartilové rozmezí [25. percentil, 75. percentil] pro spojitá data; četnosti a procenta pro kategorická data) budou vypočítány po skupinách.

Srovnatelnost tří skupin na začátku bude analyzována pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu, pokud to bude považováno za vhodné, pro kategorické proměnné. Spojité proměnné, jako je věk a užívání narkotik, budou porovnány pomocí analýzy rozptylu (ANOVA) nebo Kruskal-Wallisova testu, jak je uvedeno.

Pro primární výsledek bude 24hodinové skóre VAS porovnáno mezi skupinami s lipozomálním bupivakainem vs. bupivakainem pomocí dvouvzorkového t-testu nebo Mann-Whitneyho testu, jak bude považováno za vhodné.

K určení, zda se trajektorie skupin pro VAS liší v čase, měřeno 6, 12, 24 a 48 hodin po operaci (tj. skupina x) bude použita analýza rozptylu opakovaných měření (RMANOVA) s přístupem smíšených modelů časová interakce). Budou testovány standardní předpoklady Gaussových reziduí a rovnosti rozptylu. Pokud není splněn předpoklad normality, bude pro analýzu VAS použita transformace. Opakovaným faktorem v rámci subjektů bude čas a faktorem v rámci subjektů bude skupina (fyziologický roztok, lipozomální bupivicain nebo bupivakain).

"Čas do první záchranné léčby bolesti po operaci" bude analyzován použitím standardních metod analýzy přežití, tj. výpočtem Kaplan-Meierových limitních křivek, kde skupina bude stratifikační proměnnou. V případech, kdy koncová událost, „první záchranná léčba bolesti po operaci“ nenastala, se použije počet hodin do poslední kontroly a bude považován za „cenzurovaný“. Skupiny budou porovnány pomocí log-rank testu. Medián "doby do první záchranné medikace proti bolesti po operaci" a odpovídající 95% intervaly spolehlivosti pro každou skupinu budou získány z Kaplan-Meier/Product-Limit Estimates.

LOS bude také analyzován pomocí standardních metod přežití popsaných výše, avšak bez jakýchkoli cenzurovaných dat.

Výsledek bude považován za statisticky významný na hladině významnosti p<0,05. Po zjištění významného rozdílu mezi těmito třemi skupinami v kterékoli z výše uvedených analýz bude provedena Bonferroniho upravená vícenásobná párová srovnání, aby se konkrétně určilo, které skupiny se od sebe liší. Párové srovnání bude považováno za statisticky významné, pokud p<0,0167 (=0,05/3).

Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS verze 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Úmysl k léčbě (ITT):

Statistická analýza bude provedena s použitím modifikované populace s úmyslem léčit (mITT), definovanou jako všichni randomizovaní jedinci, kteří dostávají léčbu a kteří dokončili alespoň jedno skóre bolesti po základním hodnocení.

Průběžná analýza a předčasné zastavení:

Neexistují žádné plány na prozatímní analýzu účinnosti.

Úvahy o velikosti vzorku:

Navrhovaná velikost vzorku pro tuto prospektivní, jednoduše zaslepenou randomizovanou studii je 99 subjektů (n=33 na skupinu). Velikost vzorku je založena na primární analýze VAS po 24 týdnech mezi skupinami s liposomálním bupivicainem vs. bupivicainem. Ačkoli další analýzy budou provedeny na všech 3 skupinách, výpočet velikosti vzorku byl zjednodušen na analýzu lipozomálního bupivicainu vs. bupivicainu v jediném časovém bodě.

Na základě dat publikovaných Kiracem et al. (2013), průměrné 24hodinové skóre VAS pro skupinu s bupivicainem bylo 2,8 ± 0,9. Předpokládáme, že skóre VAS po 24 hodinách pro skupinu s lipozomálním bupivicainem bude o 25 % vyšší (VAS=3,5). Velikost vzorku 33 v každé skupině bude mít 80% sílu detekovat takový rozdíl v průměrech -0,7 za předpokladu, že společná směrodatná odchylka je 1,0 pomocí dvouskupinového t-testu s hladinou oboustranné významnosti 0,05. Rozšířením na 3 skupiny získáme celkovou velikost vzorku 99 subjektů.

Výsledky Primárním hodnoceným výsledkem je hodnocení bolesti pacienta 24 hodin po výkonu. Všechna skóre pacientů budou zaznamenána pomocí specifického VAS, Wong-Baker FACES Pain Rating Scale. Tyto hodnoty budou podle toho převedeny na číselnou stupnici od 0 do 10. Pacientům bude přidělen leták s hodnocením bolesti, který bude přítomen v jejich nemocničním pokoji po dobu 48 hodin nebo do propuštění, podle toho, co nastane dříve. Ošetřovatelský personál nebo člen urologického stacionáře vyzve pacienta během 24 hodin, aby popsal svou bolest pomocí stupnice FACES, a zaznamená to do svého letáku. Ošetřovatel nebo člen týmu urologického lůžkového oddělení budou sbírat podklady v době propuštění nebo po 48 hodinách, podle toho, co nastane dříve.

Následující údaje budou také zaznamenány a budou sloužit jako sekundární výsledky:

1. Hodnocení bolesti pacienta po 6, 12 a 48 hodinách ve všech pažích
2. Hodnocení bolesti pacienta po 24 hodinách v rameni s fyziologickým roztokem
3. Délka pobytu pacienta (LOS)
4. Čas do první záchranné léčby bolesti po operaci
5. Celkové užívání narkotik
6. Celková spotřeba narkotik upravená podle hmotnosti
7. Narkotická hustota (mg ekvivalentu morfinu/hod) použitá v 0–6 hodinách, 6–12 hodinách, 12–24 hodinách, 24–48 hodinách

Kromě toho budou shromážděny demografické a klinické charakteristiky pacientů, jako je věk, pohlaví, BMI a předchozí lékařská a chirurgická anamnéza. Budou zaznamenány procedurální charakteristiky, jako je umístění drah (supracostální vs. infrakostální), velikost nefrostomického traktu a typ nefrostomické trubice.

Sekundárním výstupem, který si zaslouží další zmínku, bude celková dávka narkotik z průběhu hospitalizace. To bude měřeno od 1 hodiny poté, co se pacient dostane na jednotku postanesteziologické péče (PACU), až do vydání příkazu k propuštění. Všechny opiátové léky budou převedeny na ekvivalenty morfinu a hodnoty budou uvedeny jako celkový počet miligramů morfinu. Aby se snížila variabilita způsobená odchylkami ve vzorcích předepisujících pacientů, zahájí se u pacientů následující režim bolesti.

Mírná bolest: 1 tableta PO Oxykodon 5 mg/Acetaminofen 325 mg q4 hodiny Středně silná bolest: 2 tablety PO Oxykodon 5 mg/Acetaminofen 325 mg q4 hodiny Silná bolest: 1 mg IV hydromorfon q4 hodiny Průlomová bolest: 0,5 mg IV režim hydromorfonu anbeq lékařem nebo asistentem lékaře ošetřujícím pacienta podle svého uvážení, ale bude se snažit dodržovat tento analgetický režim. Množství užívaných omamných látek bude získáno z elektronické zdravotnické dokumentace při propuštění pacienta. Čas pro zahájení záznamu analgetik začne jednu hodinu po odeslání pacienta na PACU. To pomůže snížit variabilitu v předepisování anesteziologů a perianestezií ihned po ukončení výkonu.