Eficacia de la bupivacaína liposomal para el control del dolor después de una nefrostolitotomía percutánea

Los sujetos serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a uno de los siguientes grupos:

1. Solución salina (brazo de control)
2. Bupivicaína liposomal (anestésico local de acción prolongada)

3. Bupivacaína (anestésico local)

   La Unidad de Bioestadística desarrollará un procedimiento de aleatorización mediante un diseño de bloques permutados. La aleatorización se estratificará por sitio (LIJ o NSUH). El proceso de aleatorización ocurrirá en REDCap utilizando el módulo de aleatorización. Los detalles del procedimiento, incluido el mantenimiento de registros requeridos, se desarrollarán con más detalle una vez que se apruebe este protocolo.

   Los pacientes que se someten a NLP no necesitarán alteraciones del procedimiento con respecto al posicionamiento, la obtención de acceso o la extracción de cálculos. Se harán esfuerzos para eliminar el cálculo con el uso de un tramo de acceso solamente; sin embargo, si el cirujano que realiza los procedimientos considera que se necesitan vías de acceso adicionales, se pueden obtener. Asimismo, se intentará incluir un único tubo de nefrostomía sin necesidad de stent ureteral. Sin embargo, si el cirujano tratante considera que alguno de estos factores debe modificarse, puede hacerlo a su discreción. El uso de múltiples vías de acceso, múltiples tubos de nefrostomía o un stent ureteral descalificará al paciente del ensayo y luego será retirado del estudio. Debido a la naturaleza del procedimiento, es difícil predecir con certeza si los pacientes necesitarán alguna de estas modificaciones y, por lo tanto, es posible que sea necesario tomar estas decisiones intraoperatoriamente.

   Si el paciente aún cumple con los criterios de inclusión, se infiltrarán 20 ml del agente por vía subcutánea según el brazo al que se asignó al azar al paciente. Se colocarán 10 mL en el borde lateral del tracto mientras que 10 mL se colocarán en el borde medial. El paciente se despertará sin ningún otro cambio en el protocolo PCNL estándar. Todos los procedimientos de PCNL serán realizados de la manera mencionada anteriormente por uno de los tres endourólogos capacitados con becas con prácticas de alto volumen de cálculos (David Hoenig, Zeph Okeke y Arthur Smith).

   El resultado primario que se evalúa es la calificación del dolor del paciente a las 24 horas después del procedimiento. Todas las puntuaciones de los pacientes se registrarán utilizando una EVA específica, la escala de calificación del dolor Wong-Baker FACES. Estos valores se convertirán a una escala numérica de 0 a 10 en consecuencia. A los pacientes se les asignará un folleto de clasificación del dolor que estará presente en su habitación del hospital durante 48 horas o hasta que sean dados de alta, lo que ocurra primero. El personal de enfermería o un miembro del equipo de pacientes hospitalizados de urología le indicará al paciente en un período de 24 horas que describa su dolor utilizando la escala FACES y lo registrará en su folleto. Un miembro del equipo de enfermería o de urología para pacientes hospitalizados recogerá los folletos en el momento del alta o después de 48 horas, lo que ocurra primero.

   Objetivo primario:

   Determinar los efectos de las inyecciones de bupivacaína liposomal en el sitio de acceso durante la NLPC sobre el dolor posoperatorio y la necesidad de narcóticos.

   Resultado primario:

   • Escala analógica visual (EVA) a las 24 horas (bupivcaína liposomal frente a bupivcaína solamente)

   Resultados secundarios:

   • Dosis total de estupefacientes (mg) durante la estancia hospitalaria
   • Puntuaciones de dolor VAS (a lo largo del tiempo)
   • Duración de la estadía (LOS)
   • Tiempo hasta el primer analgésico de rescate después de la cirugía

   Aleatorización:

   Los sujetos serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 a uno de los siguientes grupos:

4. Solución salina (brazo de control)
5. Bupivicaína liposomal (acción prolongada)
6. Bupivacaína (anestésico local)

La Unidad de Bioestadística desarrollará un procedimiento de aleatorización mediante un diseño de bloques permutados. La aleatorización se estratificará por sitio (LIJ o NSUH). El proceso de aleatorización ocurrirá en REDCap utilizando el módulo de aleatorización. Los detalles del procedimiento, incluido el mantenimiento de registros requeridos, se desarrollarán con más detalle una vez que se apruebe este protocolo.

Métodos de estadística:

Las estadísticas descriptivas (medias ± desviaciones estándar o medianas y rango intercuartílico [percentil 25, percentil 75] para datos continuos; frecuencias y porcentajes para datos categóricos) se calcularán por grupo.

La comparabilidad de los tres grupos al inicio del estudio se analizará mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según se considere apropiado, para las variables categóricas. Las variables continuas, como la edad y el uso de narcóticos, se compararán mediante el análisis de varianza (ANOVA) o la prueba de Kruskal-Wallis, según se indica.

Para el resultado primario, la puntuación VAS de 24 horas se comparará entre los grupos de bupivacaína liposomal versus bupivacaína utilizando la prueba t de dos muestras o la prueba de Mann-Whitney, según se considere apropiado.

Se utilizará un análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA) con un enfoque de modelos mixtos para determinar si las trayectorias de EVA de los grupos difieren a lo largo del tiempo, medidas a las 6, 12, 24 y 48 horas después de la operación (es decir, el grupo x interacción temporal). Se probarán los supuestos estándar de residuos gaussianos e igualdad de varianza. Si no se cumple el supuesto de normalidad, se utilizará una transformación para el análisis de EVA. El factor repetido dentro de los sujetos será el tiempo y el factor dentro de los sujetos será el grupo (solución salina, bupivacaína liposomal o bupivacaína).

El "tiempo hasta el primer medicamento de rescate para el dolor después de la cirugía" se analizará aplicando métodos estándar de análisis de supervivencia, es decir, calculando las curvas límite del producto de Kaplan-Meier, donde el grupo será la variable de estratificación. En los casos en los que no se produjo el evento de punto final, "primer medicamento de rescate para el dolor después de la cirugía", se utilizará el número de horas hasta el último seguimiento y se considerará "censurado". Los grupos se compararán mediante la prueba de rango logarítmico. La mediana del "tiempo hasta el primer medicamento de rescate para el dolor después de la cirugía" y los correspondientes intervalos de confianza del 95 % para cada grupo se obtendrán de las estimaciones de límite de producto/Kaplan-Meier.

LOS también se analizará utilizando los métodos estándar de supervivencia descritos anteriormente, sin embargo, sin datos censurados.

Un resultado se considerará estadísticamente significativo al nivel de significación p<0,05. Al encontrar una diferencia significativa entre los tres grupos en cualquiera de los análisis anteriores, se realizarán comparaciones por pares múltiples ajustadas por Bonferroni para determinar específicamente qué grupos diferían entre sí. Una comparación por pares se considerará estadísticamente significativa si p<0,0167 (=0,05/3).

Todos los análisis se realizarán utilizando la versión 9.4 de SAS (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Intención de tratar (ITT):

El análisis estadístico se realizará utilizando la población por intención de tratar modificada (mITT), definida como todos los sujetos aleatorizados que reciben tratamiento y que han completado al menos una puntuación de dolor después de la evaluación inicial.

Análisis Interino y Detención Anticipada:

No hay planes para un análisis intermedio de eficacia.

Consideraciones sobre el tamaño de la muestra:

El tamaño de muestra propuesto para este ensayo aleatorio simple ciego prospectivo es de 99 sujetos (n=33 por grupo). El tamaño de la muestra se basa en el análisis primario de VAS a las 24 semanas entre los grupos de bupivcaína liposomal frente a los grupos de bupivcaína. Aunque se realizarán otros análisis en los 3 grupos, el cálculo del tamaño de la muestra se ha simplificado al análisis de bupivcaína liposomal frente a bupivcaína en un único momento.

Basado en datos publicados por Kirac et al. (2013), la puntuación media de EVA de 24 horas para el grupo de bupivcaína fue de 2,8 ± 0,9. Suponemos que la puntuación VAS a las 24 horas para el grupo de bupivcaína liposomal será un 25 % mayor (VAS=3,5). Un tamaño de muestra de 33 en cada grupo tendrá una potencia del 80 % para detectar una diferencia de medias de -0,7, suponiendo que la desviación estándar común sea 1,0 utilizando una prueba t de dos grupos con un nivel de significación bilateral de 0,05. Ampliar esto a 3 grupos producirá un tamaño de muestra total de 99 sujetos.

Resultados El resultado primario que se evalúa es la calificación del dolor del paciente 24 horas después del procedimiento. Todas las puntuaciones de los pacientes se registrarán utilizando una EVA específica, la escala de calificación del dolor Wong-Baker FACES. Estos valores se convertirán a una escala numérica de 0 a 10 en consecuencia. A los pacientes se les asignará un folleto de clasificación del dolor que estará presente en su habitación del hospital durante 48 horas o hasta que sean dados de alta, lo que ocurra primero. El personal de enfermería o un miembro del equipo de pacientes hospitalizados de urología le indicará al paciente en un período de 24 horas que describa su dolor utilizando la escala FACES y lo registrará en su folleto. Un miembro del equipo de enfermería o de urología para pacientes hospitalizados recogerá los folletos en el momento del alta o después de 48 horas, lo que ocurra primero.

Los siguientes datos también se registrarán y servirán como resultados secundarios:

1. Valoración del dolor del paciente a las 6, 12 y 48 horas en todos los brazos
2. Calificación del dolor del paciente a las 24 horas en el brazo de solución salina
3. Duración de la estancia del paciente (LOS)
4. Tiempo hasta el primer analgésico de rescate después de la cirugía
5. Uso total de narcóticos
6. Uso total de narcóticos ajustado por peso
7. Densidad de narcótico (mg de equivalente de morfina/hora) utilizado a las 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-48 horas

Además, se recopilarán datos demográficos y características clínicas del paciente, como edad, sexo, IMC e historial médico y quirúrgico previo. Se registrarán las características del procedimiento, como la ubicación de los trayectos (supracostal frente a infracostal), el tamaño del trayecto de nefrostomía y el tipo de sonda de nefrostomía.

Un resultado secundario que merece una mención adicional será la dosis total de narcóticos durante el curso hospitalario del paciente internado. Se medirá desde 1 hora después de que el paciente llegue a la unidad de cuidados postanestésicos (UCPA) hasta que se emita la orden de alta. Todos los medicamentos opiáceos se convertirán en equivalentes de morfina y los valores se informarán como el número total de miligramos de morfina. Para ayudar a reducir la variabilidad debida a las variaciones en los patrones de prescripción, los pacientes comenzarán con un régimen para el dolor como se indica a continuación.

Dolor leve: 1 comprimido VO de oxicodona 5 mg/acetaminofeno 325 mg cada 4 horas Dolor moderado: 2 comprimidos VO de oxicodona 5 mg/acetaminofeno 325 mg cada 4 horas Dolor intenso: 1 mg de hidromorfona IV cada 4 horas Dolor irruptivo: 0,5 mg de hidromorfona IV cada 4 horas El régimen analgésico puede modificarse por el médico o asistente médico que trata al paciente a su discreción, pero se mantendrán los esfuerzos para seguir este régimen analgésico. La cantidad de narcóticos utilizados se obtendrá de la historia clínica electrónica al dar de alta al paciente. El tiempo para comenzar a registrar los analgésicos comenzará una hora después de que el paciente sea enviado a la PACU. Esto ayudará a disminuir la variabilidad en los patrones de prescripción del anestesiólogo y la perianestesia inmediatamente después de la conclusión del procedimiento.