Wirksamkeit von liposomalem Bupivacain zur Schmerzkontrolle nach perkutaner Nephrostolithotomie

Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einer der folgenden Gruppen zugeordnet:

1. Kochsalzlösung (Steuerarm)
2. Liposomales Bupivicain (lang wirkendes Lokalanästhetikum)

3. Bupivacain (Lokalanästhetikum)

   Die Arbeitsgruppe Biostatistik wird ein Randomisierungsverfahren unter Verwendung eines permutierten Blockdesigns entwickeln. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Standort (LIJ oder NSUH). Der Randomisierungsprozess findet in REDCap unter Verwendung des Randomisierungsmoduls statt. Einzelheiten des Verfahrens, einschließlich der erforderlichen Aufzeichnungen, werden nach Genehmigung dieses Protokolls weiterentwickelt.

   Patienten, die sich einer PCNL unterziehen, benötigen keine Änderungen des Verfahrens in Bezug auf die Positionierung, den Zugang oder die Entfernung von Steinen. Es werden Anstrengungen unternommen, um den Konkrement mit nur einem Zugangstrakt zu entfernen; Wenn jedoch der Chirurg, der die Eingriffe durchführt, der Meinung ist, dass zusätzliche Zugangswege erforderlich sind, können diese erhalten werden. In ähnlicher Weise werden Anstrengungen unternommen, um eine einzelne Nephrostomieröhre ohne die Notwendigkeit eines Ureterstents einzuschließen. Wenn der behandelnde Chirurg jedoch der Meinung ist, dass einer dieser Faktoren geändert werden muss, kann er dies nach eigenem Ermessen tun. Die Verwendung mehrerer Zugangstrakte, mehrerer Nephrostomiekanülen oder eines Ureterstents disqualifiziert den Patienten dann von der Studie und er wird dann aus der Studie genommen. Aufgrund der Art des Verfahrens ist es schwierig, mit Sicherheit vorherzusagen, ob Patienten eine dieser Änderungen benötigen werden, und daher müssen diese Entscheidungen möglicherweise intraoperativ getroffen werden.

   Wenn der Patient immer noch die Einschlusskriterien erfüllt, werden 20 ml des Wirkstoffs subkutan infiltriert, je nachdem, in welchen Arm der Patient randomisiert wurde. 10 ml werden am lateralen Rand des Trakts platziert, während 10 ml am medialen Rand platziert werden. Der Patient wird ohne weitere Änderungen am Standard-PCNL-Protokoll geweckt. Alle PCNL-Verfahren werden auf die oben erwähnte Art und Weise von einem von drei stipendiatisch ausgebildeten Endourologen mit hochvolumigen Steinpraktiken (David Hoenig, Zeph Okeke und Arthur Smith) durchgeführt.

   Das primäre Ergebnis, das bewertet wird, ist die Schmerzbewertung des Patienten 24 Stunden nach dem Eingriff. Alle Patientenwerte werden mit einem speziellen VAS, der Wong-Baker FACES-Schmerzbewertungsskala, aufgezeichnet. Diese Werte werden entsprechend in eine Zahlenskala von 0-10 umgerechnet. Den Patienten wird ein Handzettel zur Schmerzeinstufung zugewiesen, der 48 Stunden lang oder bis zu ihrer Entlassung, je nachdem, was zuerst eintritt, in ihrem Krankenhauszimmer vorhanden ist. Das Pflegepersonal oder ein Mitglied des stationären Urologieteams wird den Patienten nach 24 Stunden auffordern, seine Schmerzen anhand der FACES-Skala zu beschreiben, und sie werden dies auf ihrem Handout vermerken. Die Krankenpflege oder ein Mitglied des stationären Teams der Urologie sammelt die Handouts zum Zeitpunkt der Entlassung oder nach 48 Stunden, je nachdem, was zuerst eintritt.

   Hauptziel:

   Es sollten die Wirkungen von liposomalen Bupivacain-Injektionen an der Zugangsstelle während PCNL auf postoperative Schmerzen und den Narkosebedarf bestimmt werden.

   Primäres Ergebnis:

   • Visuelle Analogskala (VAS) bei 24 Stunden (nur liposomales Bupivicain vs. Bupivicain)

   Sekundäre Ergebnisse:

   • Gesamtdosis von Betäubungsmitteln (mg) während des Krankenhausaufenthalts
   • VAS-Schmerz-Scores (im Zeitverlauf)
   • Aufenthaltsdauer (LOS)
   • Time-to-First-Rescue-Schmerzmittel nach der Operation

   Randomisierung:

   Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einer der folgenden Gruppen zugeordnet:

4. Kochsalzlösung (Steuerarm)
5. Liposomales Bupivicain (langwirkend)
6. Bupivacain (Lokalanästhetikum)

Die Arbeitsgruppe Biostatistik wird ein Randomisierungsverfahren unter Verwendung eines permutierten Blockdesigns entwickeln. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Standort (LIJ oder NSUH). Der Randomisierungsprozess findet in REDCap unter Verwendung des Randomisierungsmoduls statt. Einzelheiten des Verfahrens, einschließlich der erforderlichen Aufzeichnungen, werden nach Genehmigung dieses Protokolls weiterentwickelt.

Statistische Methoden:

Deskriptive Statistiken (Mittelwerte ± Standardabweichungen oder Mediane und Quartilsabstand [25. Perzentil, 75. Perzentil] für kontinuierliche Daten; Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Daten) werden nach Gruppen berechnet.

Die Vergleichbarkeit der drei Gruppen zu Studienbeginn wird für kategoriale Variablen mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher, je nach Eignung, analysiert. Kontinuierliche Variablen wie Alter und Drogenkonsum werden wie angegeben unter Verwendung der Varianzanalyse (ANOVA) oder des Kruskal-Wallis-Tests verglichen.

Für das primäre Ergebnis wird der 24-Stunden-VAS-Score zwischen den Gruppen mit liposomalem Bupivacain und Bupivacain unter Verwendung des t-Tests mit zwei Stichproben oder des Mann-Whitney-Tests verglichen, sofern dies angemessen erscheint.

Eine Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (RMANOVA) mit einem gemischten Modellansatz wird verwendet, um zu bestimmen, ob sich die Trajektorien der Gruppen für VAS im Laufe der Zeit unterscheiden, gemessen 6, 12, 24 und 48 Stunden nach der Operation (d. h. die Gruppe x zeitliche Interaktion). Die Standardannahmen der Gaußschen Residuen und der Varianzgleichheit werden getestet. Wenn die Normalitätsannahme nicht erfüllt ist, wird eine Transformation für die Analyse von VAS verwendet. Der wiederholte Faktor innerhalb der Subjekte ist die Zeit und der Faktor innerhalb der Subjekte ist die Gruppe (Kochsalzlösung, liposomales Bupivicain oder Bupivacain).

„Zeit bis zur ersten Notfallschmerzmedikation nach der Operation“ wird analysiert, indem Standardmethoden der Überlebensanalyse angewendet werden, d. h. die Berechnung der Kaplan-Meier-Produkt-Grenzkurven, wobei die Gruppe die Schichtungsvariable ist. In Fällen, in denen das Endpunktereignis „erste Notfall-Schmerzmedikation nach der Operation“ nicht eingetreten ist, wird die Anzahl der Stunden bis zur letzten Nachsorge verwendet und als „zensiert“ betrachtet. Die Gruppen werden mit dem Log-Rank-Test verglichen. Die mittlere „Zeit bis zur ersten Notfallschmerzmedikation nach der Operation“ und die entsprechenden 95 %-Konfidenzintervalle für jede Gruppe werden aus den Kaplan-Meier/Product-Limit-Schätzungen erhalten.

LOS wird ebenfalls mit den oben beschriebenen Standardmethoden des Überlebens analysiert, jedoch ohne zensierte Daten.

Ein Ergebnis wird bei einem Signifikanzniveau von p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Wenn in einer der oben genannten Analysen ein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen festgestellt wird, werden Bonferroni-korrigierte mehrfache paarweise Vergleiche durchgeführt, um genau zu bestimmen, welche Gruppen sich voneinander unterscheiden. Ein paarweiser Vergleich wird als statistisch signifikant angesehen, wenn p<0,0167 (=0,05/3).

Alle Analysen werden unter Verwendung von SAS Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) durchgeführt.

Behandlungsabsicht (ITT):

Die statistische Analyse wird unter Verwendung der modifizierten Intention-to-treat-Population (mITT) durchgeführt, definiert als alle randomisierten Probanden, die eine Behandlung erhalten und die mindestens einen Schmerz-Score nach der Ausgangsbeurteilung abgeschlossen haben.

Zwischenanalyse und vorzeitiges Stoppen:

Es sind keine Zwischenanalysen zur Wirksamkeit geplant.

Überlegungen zur Stichprobengröße:

Die vorgeschlagene Stichprobengröße für diese prospektive, einfach verblindete, randomisierte Studie beträgt 99 Probanden (n = 33 pro Gruppe). Die Stichprobengröße basiert auf der Primäranalyse der VAS nach 24 Wochen zwischen den Gruppen mit liposomalem Bupivicain vs. Bupivicain. Obwohl andere Analysen an allen 3 Gruppen durchgeführt werden, wurde die Berechnung der Probengröße auf die Analyse von liposomalem Bupivicain vs. Bupivicain zu einem einzigen Zeitpunkt vereinfacht.

Basierend auf Daten, die von Kirac et al. (2013) betrug der mittlere 24-Stunden-VAS-Score für die Bupivicain-Gruppe 2,8 ± 0,9. Wir gehen davon aus, dass der VAS-Score nach 24 Stunden für die Gruppe mit liposomalem Bupivicain um 25 % höher sein wird (VAS = 3,5). Eine Stichprobengröße von 33 in jeder Gruppe hat eine Trennschärfe von 80 %, um einen solchen Unterschied in den Mittelwerten von -0,7 zu ​​erkennen, vorausgesetzt, dass die gemeinsame Standardabweichung 1,0 beträgt, wobei ein Zwei-Gruppen-t-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 verwendet wird. Eine Erweiterung auf 3 Gruppen ergibt eine Gesamtstichprobengröße von 99 Probanden.

Ergebnisse Das primäre bewertete Ergebnis ist die Schmerzbewertung des Patienten 24 Stunden nach dem Eingriff. Alle Patientenwerte werden mit einem speziellen VAS, der Wong-Baker FACES-Schmerzbewertungsskala, aufgezeichnet. Diese Werte werden entsprechend in eine Zahlenskala von 0-10 umgerechnet. Den Patienten wird ein Handzettel zur Schmerzeinstufung zugewiesen, der 48 Stunden lang oder bis zu ihrer Entlassung, je nachdem, was zuerst eintritt, in ihrem Krankenhauszimmer vorhanden ist. Das Pflegepersonal oder ein Mitglied des stationären Urologieteams wird den Patienten nach 24 Stunden auffordern, seine Schmerzen anhand der FACES-Skala zu beschreiben, und sie werden dies auf ihrem Handout vermerken. Die Krankenpflege oder ein Mitglied des stationären Teams der Urologie sammelt die Handouts zum Zeitpunkt der Entlassung oder nach 48 Stunden, je nachdem, was zuerst eintritt.

Die folgenden Daten werden ebenfalls aufgezeichnet und dienen als sekundäre Ergebnisse:

1. Schmerzbewertung des Patienten nach 6, 12 und 48 Stunden in allen Armen
2. Schmerzbewertung des Patienten nach 24 Stunden im Arm mit Kochsalzlösung
3. Patientenaufenthaltsdauer (LOS)
4. Time-to-First-Rescue-Schmerzmittel nach der Operation
5. Totaler Drogenkonsum
6. Gewichtsbereinigter Gesamt-Drogenkonsum
7. Betäubungsmitteldichte (mg Morphinäquivalent/Stunden), verwendet bei 0–6 Stunden, 6–12 Stunden, 12–24 Stunden, 24–48 Stunden

Darüber hinaus werden demografische und klinische Merkmale des Patienten wie Alter, Geschlecht, BMI und frühere medizinische und chirurgische Vorgeschichte erfasst. Verfahrensmerkmale wie Lage der Bahnen (suprakostal vs. infrakostal), Größe des Nephrostomietrakts und Art der Nephrostomiekanüle werden aufgezeichnet.

Ein weiterer erwähnenswerter sekundärer Endpunkt wird die Gesamtdosis an Betäubungsmitteln über den stationären Verlauf sein. Dies wird ab 1 Stunde nach Erreichen der Postanästhesiestation (PACU) bis zur Erteilung der Entlassungsanordnung gemessen. Alle Opiatmedikamente werden in Morphinäquivalente umgerechnet und die Werte werden als Gesamtmenge an Morphin in Milligramm angegeben. Um die Variabilität aufgrund von Variationen in den verschreibenden Mustern zu reduzieren, werden die Patienten mit einem Schmerzregime wie folgt begonnen.

Leichte Schmerzen: 1 Tablette Oxycodon 5 mg/Acetaminophen 325 mg p.o. alle 4 Stunden Mäßige Schmerzen: 2 Tabletten Oxycodon 5 mg/Acetaminophen 325 mg p.o. alle 4 Stunden Starke Schmerzen: 1 mg Hydromorphon i.v. alle 4 Stunden Durchbruchschmerzen: 0,5 mg Hydromorphon i.v. alle 4 Stunden vom Arzt oder Arzthelfer, der den Patienten behandelt, nach eigenem Ermessen, es werden jedoch Anstrengungen unternommen, um dieses analgetische Regime einzuhalten. Die Menge der verbrauchten Betäubungsmittel wird bei der Entlassung des Patienten aus der elektronischen Krankenakte entnommen. Die Zeit zum Beginn der Aufzeichnung von Analgetika beginnt eine Stunde, nachdem der Patient an die PACU geschickt wurde. Dies wird dazu beitragen, die Variabilität der Verschreibungsmuster von Anästhesisten und Perianästhetika unmittelbar nach Abschluss des Eingriffs zu verringern.