Eficácia da Bupivacaína Lipossomal no Controle da Dor Após Nefrostolitotomia Percutânea

Os indivíduos serão designados aleatoriamente por uma proporção de 1:1:1 para um dos seguintes grupos:

1. Salina (braço de controle)
2. Bupivicaína lipossômica (anestésico local de ação prolongada)

3. Bupivacaína (anestésico local)

   A Unidade de Bioestatística desenvolverá um procedimento de randomização usando um delineamento de blocos permutados. A randomização será estratificada por local (LIJ ou NSUH). O processo de randomização ocorrerá no REDCap utilizando o Módulo de Randomização. Os detalhes do procedimento, incluindo a manutenção de registros necessários, serão desenvolvidos após a aprovação deste protocolo.

   Os pacientes submetidos a PCNL não precisarão de alterações de procedimento em relação ao posicionamento, obtenção de acesso ou remoção de cálculos. Esforços serão feitos para remover o cálculo com o uso de apenas um acesso; no entanto, se o cirurgião que realiza os procedimentos considerar que são necessários acessos adicionais, eles podem ser obtidos. Da mesma forma, esforços serão feitos para incluir um único tubo de nefrostomia sem a necessidade de um stent ureteral. No entanto, se o cirurgião assistente julgar que algum desses fatores precisa ser alterado, ele poderá fazê-lo a seu critério. O uso de vias de acesso múltiplo, tubos de nefrostomia múltiplos ou um stent ureteral desqualificará o paciente do estudo e ele será retirado do estudo. Devido à natureza do procedimento, é difícil prever com certeza se os pacientes precisarão de alguma dessas alterações e, portanto, essas decisões podem precisar ser tomadas no intraoperatório.

   Se o paciente ainda atender aos critérios de inclusão, 20 mL de agente serão infiltrados por via subcutânea, dependendo do braço para o qual o paciente foi randomizado. 10 mL serão colocados na borda lateral do trato enquanto 10 mL serão colocados na borda medial. O paciente será acordado sem qualquer outra alteração no protocolo PCNL padrão. Todos os procedimentos de PCNL serão realizados da maneira mencionada acima por um dos três endourologistas treinados com prática de cálculos de alto volume (David Hoenig, Zeph Okeke e Arthur Smith).

   O desfecho primário avaliado é a avaliação da dor do paciente 24 horas após o procedimento. Todas as pontuações dos pacientes serão registradas usando um VAS específico, a Escala de Classificação de Dor Wong-Baker FACES. Esses valores serão convertidos em uma escala numérica de 0 a 10 de acordo. Os pacientes receberão um folheto de classificação de dor que ficará presente em seu quarto de hospital por 48 horas ou até receberem alta, o que ocorrer primeiro. A equipe de enfermagem ou um membro da equipe de internação de urologia solicitará ao paciente no período de 24 horas que descreva sua dor usando a escala FACES e registrará isso em seu folheto. A enfermagem ou um membro da equipe de internação de urologia coletará os folhetos no momento da alta ou após 48 horas, o que ocorrer primeiro.

   Objetivo primário:

   Determinar os efeitos das injeções lipossomais de bupivacaína no local de acesso durante a PCNL na dor pós-operatória e na necessidade de narcóticos.

   Resultado primário:

   • Escala visual analógica (VAS) em 24 horas (somente bupivicaína lipossômica vs. bupivicaína)

   Resultados Secundários:

   • Dose total de entorpecentes (mg) durante a internação
   • Escores de dor VAS (ao longo do tempo)
   • Duração da Permanência (LOS)
   • Medicação para dor de resgate do tempo para o primeiro após a cirurgia

   Randomization:

   Os indivíduos serão designados aleatoriamente por uma proporção de 1:1:1 para um dos seguintes grupos:

4. Salina (braço de controle)
5. Bupivicaína lipossômica (ação prolongada)
6. Bupivacaína (anestésico local)

A Unidade de Bioestatística desenvolverá um procedimento de randomização usando um delineamento de blocos permutados. A randomização será estratificada por local (LIJ ou NSUH). O processo de randomização ocorrerá no REDCap utilizando o Módulo de Randomização. Os detalhes do procedimento, incluindo a manutenção de registros necessários, serão desenvolvidos após a aprovação deste protocolo.

Métodos estatísticos:

Estatísticas descritivas (médias ± desvios padrão ou medianas e intervalo interquartil [25º percentil, 75º percentil] para dados contínuos; frequências e porcentagens para dados categóricos) serão calculadas por grupo.

A comparabilidade dos três grupos na linha de base será analisada usando o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado, para variáveis ​​categóricas. Variáveis ​​contínuas como idade e uso de narcóticos serão comparadas usando Análise de Variância (ANOVA) ou o teste de Kruskal-Wallis conforme indicado.

Para o desfecho primário, o escore VAS de 24 horas será comparado entre os grupos lipossomal de bupivacaína versus bupivacaína usando o teste t de duas amostras ou o teste de Mann-Whitney, conforme considerado apropriado.

Uma análise de variância de medidas repetidas (RMANOVA) com uma abordagem de modelos mistos será usada para determinar se as trajetórias dos grupos para VAS diferem ao longo do tempo, medido em 6, 12, 24 e 48 horas após a cirurgia (ou seja, o grupo x interação temporal). Serão testadas as hipóteses padrão de resíduos Gaussianos e igualdade de variância. Se a suposição de normalidade não for atendida, uma transformação será utilizada para a análise do VAS. O fator repetido dentro dos sujeitos será o tempo e o fator dentro dos sujeitos será o grupo (Salina, Bupivacaína Lipossomal ou Bupivacaína).

"Tempo para a primeira medicação para dor de resgate após a cirurgia" será analisado aplicando métodos padrão de análise de sobrevivência, ou seja, calculando as curvas de limite de produto de Kaplan-Meier, onde o grupo será a variável de estratificação. Nos casos em que o evento de desfecho, "primeira medicação para dor de resgate após a cirurgia", não ocorreu, o número de horas até o último acompanhamento será usado e considerado 'censurado'. Os grupos serão comparados por meio do teste de log-rank. A mediana do "tempo para o primeiro resgate da medicação para dor após a cirurgia" e os respectivos intervalos de confiança de 95% para cada grupo serão obtidos a partir das estimativas Kaplan-Meier/Product-Limit.

O LOS também será analisado usando os métodos padrão de sobrevivência descritos acima, porém, sem nenhum dado censurado.

Um resultado será considerado estatisticamente significativo ao nível de significância p<0,05. Ao encontrar uma diferença significativa entre os três grupos em qualquer uma das análises acima, comparações múltiplas de pares ajustadas por Bonferroni serão realizadas para determinar especificamente quais grupos diferiram um do outro. Uma comparação pairwise será considerada estatisticamente significativa se p<0,0167 (=0,05/3).

Todas as análises serão realizadas usando SAS versão 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Intenção de Tratar (ITT):

A análise estatística será realizada usando a população de intenção de tratar modificada (mITT), definida como todos os indivíduos randomizados que recebem tratamento e que completaram pelo menos um escore de dor após a avaliação inicial.

Análise Interina e Parada Antecipada:

Não há planos para análises intermediárias de eficácia.

Considerações sobre o tamanho da amostra:

O tamanho da amostra proposto para este estudo prospectivo randomizado simples-cego é de 99 indivíduos (n=33 por grupo). O tamanho da amostra é baseado na análise primária de EVA em 24 semanas entre os grupos de bupivicaína lipossômica versus bupivicaína. Embora outras análises sejam realizadas em todos os 3 grupos, o cálculo do tamanho da amostra foi simplificado para a análise de bupivicaína lipossômica versus bupivicaína em um único momento.

Com base nos dados publicados por Kirac et al. (2013), o escore VAS médio de 24 horas para o grupo bupivicaína foi de 2,8 ± 0,9. Assumimos que o escore VAS em 24 horas para o grupo de bupivicaína lipossômica será 25% maior (VAS=3,5). Um tamanho de amostra de 33 em cada grupo terá 80% de poder para detectar tal diferença em médias de -0,7 assumindo que o desvio padrão comum é 1,0 usando um teste t de dois grupos com um nível de significância bilateral de 0,05. A expansão para 3 grupos produzirá um tamanho de amostra total de 99 indivíduos.

Resultados O resultado primário a ser avaliado é a avaliação da dor do paciente 24 horas após o procedimento. Todas as pontuações dos pacientes serão registradas usando um VAS específico, a Escala de Classificação de Dor Wong-Baker FACES. Esses valores serão convertidos em uma escala numérica de 0 a 10 de acordo. Os pacientes receberão um folheto de classificação de dor que ficará presente em seu quarto de hospital por 48 horas ou até receberem alta, o que ocorrer primeiro. A equipe de enfermagem ou um membro da equipe de internação de urologia solicitará ao paciente no período de 24 horas que descreva sua dor usando a escala FACES e registrará isso em seu folheto. A enfermagem ou um membro da equipe de internação de urologia coletará os folhetos no momento da alta ou após 48 horas, o que ocorrer primeiro.

Os seguintes dados também serão registrados e servirão como resultados secundários:

1. Avaliação da dor do paciente em 6, 12 e 48 horas em todos os braços
2. Avaliação da dor do paciente em 24 horas no braço salino
3. Tempo de permanência do paciente (LOS)
4. Medicação para dor de resgate do tempo para o primeiro após a cirurgia
5. Uso total de narcóticos
6. Uso total de narcóticos ajustado ao peso
7. Densidade narcótica (mg de equivalente de morfina/horas) usada em 0-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas, 24-48 horas

Além disso, dados demográficos e características clínicas do paciente, como idade, sexo, IMC e histórico médico e cirúrgico anterior, serão coletados. As características do procedimento, como localização dos tratos (supracostal vs infracostal), tamanho do trato de nefrostomia e tipo de tubo de nefrostomia serão registradas.

Um resultado secundário que merece mais menção será a dose total de narcóticos durante o internamento hospitalar. Isso será medido a partir de 1 hora após o paciente chegar à unidade de recuperação pós-anestésica (SRPA) até que a ordem de alta seja feita. Todos os medicamentos opiáceos serão convertidos em equivalentes de morfina e os valores serão relatados como o número total de miligramas de morfina. A fim de ajudar a reduzir a variabilidade devido a variações nos padrões prescritores, os pacientes serão iniciados em um regime de dor conforme seguido.

Dor leve: 1 comprimido PO Oxicodona 5mg/Paracetamol 325mg a cada 4 horas Dor moderada: 2 comprimidos PO Oxicodona 5mg/Paracetamol 325mg a cada 4 horas Dor intensa: 1 mg de hidromorfona IV a cada 4 horas Dor irruptiva: 0,5 mg de hidromorfona IV a cada 4 horas O esquema analgésico pode ser alterado pelo médico ou médico assistente tratando o paciente a seu critério, mas serão mantidos os esforços para seguir este regime analgésico. A quantidade de narcóticos usados ​​será coletada do prontuário eletrônico após a alta do paciente. O tempo para iniciar o registro dos analgésicos começará uma hora após o paciente ser encaminhado para a SRPA. Isso ajudará a diminuir a variabilidade nos padrões de prescrição do anestesiologista e da peri-anestesia imediatamente após a conclusão do procedimento.