Efficacia della bupivacaina liposomiale per il controllo del dolore dopo nefrostolitotomia percutanea

I soggetti saranno assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1:1 a uno dei seguenti gruppi:

1. Soluzione salina (braccio di controllo)
2. Bupivicaina liposomiale (anestetico locale a lunga durata d'azione)

3. Bupivacaina (anestetico locale)

   L'Unità di Biostatistica svilupperà una procedura di randomizzazione utilizzando un disegno a blocchi permutati. La randomizzazione sarà stratificata per sito (LIJ o NSUH). Il processo di randomizzazione avverrà in REDCap utilizzando il modulo di randomizzazione. I dettagli della procedura, inclusa la tenuta dei registri richiesta, saranno ulteriormente sviluppati dopo l'approvazione di questo protocollo.

   I pazienti sottoposti a PCNL non avranno bisogno di modifiche alla procedura per quanto riguarda il posizionamento, l'ottenimento dell'accesso o la rimozione dei calcoli. Si cercherà di rimuovere il calcolo con l'uso di un solo tratto di accesso; tuttavia, se il chirurgo che esegue le procedure ritiene che siano necessari ulteriori tratti di accesso, è possibile ottenerli. Allo stesso modo, ci si sforzerà di includere un singolo tubo per nefrostomia senza la necessità di uno stent ureterale. Tuttavia, se il chirurgo curante ritiene che sia necessario modificare uno di questi fattori, può farlo a sua discrezione. L'uso di più vie di accesso, più tubi per nefrostomia o uno stent ureterale squalificherà quindi il paziente dalla sperimentazione e sarà quindi ritirato dallo studio. A causa della natura della procedura, è difficile prevedere con certezza se i pazienti avranno bisogno di una qualsiasi di queste modifiche e quindi potrebbe essere necessario prendere queste decisioni durante l'intervento.

   Se il paziente soddisfa ancora i criteri di inclusione, 20 ml di agente verranno infiltrati per via sottocutanea a seconda del braccio in cui il paziente è stato randomizzato. 10 ml saranno posizionati sul bordo laterale del tratto mentre 10 ml saranno posizionati sul bordo mediale. Il paziente verrà svegliato senza altre modifiche al protocollo PCNL standard. Tutte le procedure PCNL saranno eseguite nel modo sopra menzionato da uno dei tre endourologi formati con borse di studio con pratiche di calcoli ad alto volume (David Hoenig, Zeph Okeke e Arthur Smith).

   L'esito primario da valutare è la valutazione del dolore del paziente a 24 ore dopo la procedura. Tutti i punteggi dei pazienti verranno registrati utilizzando una VAS specifica, la Wong-Baker FACES Pain Rating Scale. Questi valori verranno convertiti in una scala numerica da 0 a 10 di conseguenza. Ai pazienti verrà assegnato un volantino per la valutazione del dolore che sarà presente nella loro stanza d'ospedale per 48 ore o fino alla dimissione, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il personale infermieristico o un membro del team ospedaliero di urologia chiederà al paziente nel periodo di 24 ore di descrivere il proprio dolore utilizzando la scala FACES e lo registreranno sulla loro dispensa. Gli infermieri o un membro del team ospedaliero di urologia raccoglieranno le dispense al momento della dimissione o dopo 48 ore, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

   Obiettivo primario:

   Per determinare gli effetti delle iniezioni di bupivacaina liposomiale nel sito di accesso durante PCNL sul dolore postoperatorio e sul fabbisogno di narcotici.

   Il risultato principale:

   • Scala analogica visiva (VAS) a 24 ore (bupivicaina liposomiale vs. solo bupivicaina)

   Risultati secondari:

   • Dose totale di stupefacenti (mg) nel corso della degenza ospedaliera
   • Punteggi del dolore VAS (nel tempo)
   • Durata del soggiorno (LOS)
   • Time-to-first soccorso antidolorifico dopo l'intervento chirurgico

   Randomizzazione:

   I soggetti saranno assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1:1 a uno dei seguenti gruppi:

4. Soluzione salina (braccio di controllo)
5. Bupivicaina liposomiale (a lunga durata d'azione)
6. Bupivacaina (anestetico locale)

L'Unità di Biostatistica svilupperà una procedura di randomizzazione utilizzando un disegno a blocchi permutati. La randomizzazione sarà stratificata per sito (LIJ o NSUH). Il processo di randomizzazione avverrà in REDCap utilizzando il modulo di randomizzazione. I dettagli della procedura, inclusa la tenuta dei registri richiesta, saranno ulteriormente sviluppati dopo l'approvazione di questo protocollo.

Metodi statistici:

Le statistiche descrittive (medie ± deviazioni standard o mediane e intervallo interquartile [25° percentile, 75° percentile] per i dati continui; frequenze e percentuali per i dati categorici) saranno calcolate per gruppo.

La comparabilità dei tre gruppi al basale sarà analizzata utilizzando il test chi-quadrato o il test esatto di Fisher, come ritenuto opportuno, per le variabili categoriali. Le variabili continue come l'età e l'uso di stupefacenti saranno confrontate utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA) o il test di Kruskal-Wallis come indicato.

Per l'outcome primario, il punteggio VAS a 24 ore verrà confrontato tra i gruppi di bupivacaina liposomiale e bupivacaina utilizzando il test t a due campioni o il test di Mann-Whitney come ritenuto appropriato.

Verrà utilizzata un'analisi della varianza a misure ripetute (RMANOVA) con un approccio di modelli misti per determinare se le traiettorie dei gruppi per VAS differiscono nel tempo, misurate a 6, 12, 24 e 48 ore dopo l'intervento (ovvero, il gruppo x interazione temporale). Verranno verificate le ipotesi standard dei residui gaussiani e dell'uguaglianza della varianza. Se l'ipotesi di normalità non è soddisfatta, verrà utilizzata una trasformazione per l'analisi della VAS. Il fattore ripetuto all'interno dei soggetti sarà il tempo e il fattore all'interno dei soggetti sarà il gruppo (soluzione fisiologica, bupivicaina liposomiale o bupivacaina).

"Time-to-first rescue antidolorifico dopo l'intervento chirurgico" sarà analizzato applicando metodi standard di analisi della sopravvivenza, ovvero calcolando le curve limite del prodotto di Kaplan-Meier, dove il gruppo sarà la variabile di stratificazione. Nei casi in cui l'evento endpoint "primo farmaco antidolorifico dopo l'intervento chirurgico" non si è verificato, verrà utilizzato il numero di ore fino all'ultimo follow-up e considerato "censurato". I gruppi saranno confrontati utilizzando il log-rank test. Il "tempo medio per il primo soccorso antidolorifico dopo l'intervento chirurgico" e i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% per ciascun gruppo saranno ottenuti dalle stime Kaplan-Meier/Product-Limit.

LOS sarà analizzato anche utilizzando i metodi standard di sopravvivenza sopra descritti, tuttavia, senza alcun dato censurato.

Un risultato sarà considerato statisticamente significativo al livello di significatività p<0,05. Dopo aver trovato una differenza significativa tra i tre gruppi in una qualsiasi delle analisi di cui sopra, verranno effettuati confronti a coppie multipli regolati da Bonferroni per determinare specificamente quali gruppi differivano l'uno dall'altro. Un confronto a coppie sarà considerato statisticamente significativo se p<0,0167 (=0,05/3).

Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SAS versione 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Intenzione di trattare (ITT):

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando la popolazione intent-to-treat modificata (mITT), definita come tutti i soggetti randomizzati che ricevono il trattamento e che hanno completato almeno un punteggio del dolore dopo la valutazione al basale.

Analisi provvisoria e arresto anticipato:

Non sono previste analisi ad interim per l'efficacia.

Considerazioni sulla dimensione del campione:

La dimensione del campione proposta per questo studio randomizzato prospettico in singolo cieco è di 99 soggetti (n=33 per gruppo). La dimensione del campione si basa sull'analisi primaria della VAS a 24 settimane tra i gruppi bupivicaina liposomiale e bupivicaina. Sebbene verranno eseguite altre analisi su tutti e 3 i gruppi, il calcolo della dimensione del campione è stato semplificato all'analisi di bupivicaina liposomiale rispetto a bupivicaina in un singolo momento.

Sulla base dei dati pubblicati da Kirac et al. (2013), il punteggio VAS medio di 24 ore per il gruppo bupivicaina era 2,8 ± 0,9. Partiamo dal presupposto che il punteggio VAS a 24 ore per il gruppo bupivicaina liposomiale sarà maggiore del 25% (VAS=3,5). Una dimensione del campione di 33 in ciascun gruppo avrà l'80% di potenza per rilevare una tale differenza in media di -0,7 assumendo che la deviazione standard comune sia 1,0 utilizzando un test t a due gruppi con un livello di significatività a due code di 0,05. L'espansione a 3 gruppi produrrà una dimensione totale del campione di 99 soggetti.

Risultati L'esito primario da valutare è la valutazione del dolore del paziente a 24 ore dopo la procedura. Tutti i punteggi dei pazienti verranno registrati utilizzando una VAS specifica, la Wong-Baker FACES Pain Rating Scale. Questi valori verranno convertiti in una scala numerica da 0 a 10 di conseguenza. Ai pazienti verrà assegnato un volantino per la valutazione del dolore che sarà presente nella loro stanza d'ospedale per 48 ore o fino alla dimissione, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Il personale infermieristico o un membro del team ospedaliero di urologia chiederà al paziente nel periodo di 24 ore di descrivere il proprio dolore utilizzando la scala FACES e lo registreranno sulla loro dispensa. Gli infermieri o un membro del team ospedaliero di urologia raccoglieranno le dispense al momento della dimissione o dopo 48 ore, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Verranno registrati anche i seguenti dati che fungeranno da esiti secondari:

1. Valutazione del dolore del paziente a 6, 12 e 48 ore in tutte le braccia
2. Valutazione del dolore del paziente a 24 ore nel braccio salino
3. Durata della degenza del paziente (LOS)
4. Time-to-first soccorso antidolorifico dopo l'intervento chirurgico
5. Uso totale di stupefacenti
6. Uso totale di stupefacenti aggiustato in base al peso
7. Densità narcotica (mg di morfina equivalente/ora) utilizzata a 0-6 ore, 6-12 ore, 12-24 ore, 24-48 ore

Inoltre, verranno raccolti i dati demografici e le caratteristiche cliniche del paziente come età, sesso, indice di massa corporea e anamnesi medica e chirurgica precedente. Verranno registrate le caratteristiche procedurali come la posizione dei tratti (sopracostale vs infracostale), la dimensione del tratto nefrostomico e il tipo di tubo nefrostomico.

Un risultato secondario che merita ulteriore menzione sarà la dose totale di stupefacenti durante il corso ospedaliero. Questo sarà misurato da 1 ora dopo che il paziente raggiunge l'unità di cura post-anestesia (PACU) fino a quando non viene emesso l'ordine di dimissione. Tutti i farmaci oppiacei verranno convertiti in equivalenti di morfina e i valori verranno riportati come numero totale di milligrammi di morfina. Al fine di contribuire a ridurre la variabilità dovuta alle variazioni nei modelli prescrittori, i pazienti verranno avviati su un regime del dolore come segue.

Dolore lieve: 1 compressa PO di ossicodone 5 mg/acetaminofene 325 mg ogni 4 ore Dolore moderato: 2 compresse PO di ossicodone 5 mg/acetaminofene 325 mg ogni 4 ore Dolore grave: 1 mg di idromorfone EV ogni 4 ore Dolore episodico intenso: 0,5 mg di idromorfone EV ogni 4 ore Il regime analgesico può essere modificato dal medico o dall'assistente medico che cura il paziente a sua discrezione, ma gli sforzi saranno mantenuti per seguire questo regime analgesico. La quantità di stupefacenti utilizzati sarà desunta dalla cartella clinica elettronica al momento della dimissione del paziente. Il tempo per iniziare a registrare gli analgesici inizierà un'ora dopo che il paziente è stato inviato al PACU. Ciò contribuirà a ridurre la variabilità nei modelli di prescrizione dell'anestesista e della peri-anestesia subito dopo la conclusione della procedura.