Pembrolizumab a XL888 u pacientů s pokročilým karcinomem gastrointestinálního traktu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se stadiem IV nebo lokálně pokročilými neresekabilními gastrointestinálními adenokarcinomy (žaludeční, gastroezofageální junkce [GEJ], cholangiokarcinom, hepatocelulární, pankreatické, kolorektální, tenké střevo), u kterých selhala alespoň jedna předchozí terapie (fáze eskalace dávky)
• Pacienti s adenokarcinomem pankreatu; pacienti musí mít histologickou diagnózu a buď lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické onemocnění, u kterého selhal alespoň jeden standardní režim; osm pacientů musí mít nádory dostupné pro biopsii a podepsat informovaný souhlas se studií párové biopsie (fáze eskalace dávky, rameno A)
• Pacienti s kolorektálním adenokarcinomem; pacienti musí mít histologickou diagnózu a buď lokálně pokročilé neresekovatelné nebo metastatické onemocnění a již dříve dostávali oxaliplatinu, irinotekan a fluoropyrimidin; osm pacientů musí mít nádory dostupné pro biopsii a podepsat informovaný souhlas se studií párové biopsie (fáze eskalace dávky, rameno B)
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/µl
• Krevní destičky ≥ 100 000 buněk/µl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Albumin ≥ 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo závažné alergické reakce nebo reakce z přecitlivělosti na pomocné látky v anamnéze (např. polyethylenglykol [PEG] 300 a polysorbát 80)
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění nebo periferní cévní onemocnění (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od vstupu do studie), symptomatické městnavé srdeční selhání, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léky, výchozí korigovaný QT (QTc) > 450 ms nebo předchozí anamnéza prodloužení QT při užívání jiných léků
• Jiné léky nebo závažné akutní/chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by předmět nevhodný pro vstup do této studie
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má známé poruchy zneužívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• podstoupil předchozí léčbu přípravkem proti programované smrti (PD)-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny