Pembrolizumab y XL888 en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado

Criterios de inclusión:

• Pacientes con adenocarcinomas gastrointestinales no resecables en estadio IV o localmente avanzados (gástrico, unión gastroesofágica [UGE], colangiocarcinoma, hepatocelular, páncreas, colorrectal, tumores del intestino delgado) que han fracasado al menos con una terapia previa (fase de escalada de dosis)
• Pacientes con adenocarcinoma pancreático; los pacientes deben tener diagnóstico histológico y enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada que haya fallado al menos con un régimen estándar; ocho pacientes deben tener tumores que sean accesibles para la biopsia y firmar el consentimiento informado para el estudio de biopsia pareada (fase de escalada de dosis, brazo A)
• Pacientes con adenocarcinoma colorrectal; los pacientes deben tener diagnóstico histológico y enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada y haber recibido previamente oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina; ocho pacientes deben tener tumores que sean accesibles para la biopsia y firmar el consentimiento informado para el estudio de biopsia pareada (fase de escalada de dosis, brazo B)
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/µL
• Plaquetas ≥ 100.000 células/µL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 x LSN institucional

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 x LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina ≥ 2,5 mg/dL
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

  • Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad al pembrolizumab o antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad graves a los excipientes (p. ej., polietilenglicol [PEG] 300 y polisorbato 80)
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o vascular periférica (p. infarto de miocardio, angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicamentos, QT corregido inicial (QTc) > 450 mseg o antecedentes de prolongación del intervalo QT mientras toma otros medicamentos
• Otros medicamentos, o condiciones médicas o psiquiátricas agudas/crónicas graves, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que la tema inapropiado para participar en este estudio
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-muerte programada (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas