Пембролизумаб и XL888 у пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта

Критерии включения:

• Пациенты со стадией IV или местно-распространенной нерезектабельной аденокарциномой желудочно-кишечного тракта (желудочная карцинома, гастроэзофагеальное соединение [GEJ], холангиокарцинома, гепатоцеллюлярная опухоль, опухоль поджелудочной железы, колоректальный рак, опухоль тонкой кишки), у которых по крайней мере одна предшествующая терапия была неэффективной (фаза повышения дозы)
• Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы; пациенты должны иметь гистологический диагноз и местнораспространенное нерезектабельное или метастатическое заболевание, при котором хотя бы одна стандартная схема оказалась неэффективной; восемь пациентов должны иметь опухоли, доступные для биопсии, и подписать информированное согласие на проведение парной биопсии (фаза повышения дозы, группа А)
• Пациенты с колоректальной аденокарциномой; пациенты должны иметь гистологический диагноз и местно-распространенное нерезектабельное или метастатическое заболевание и ранее получали оксалиплатин, иринотекан и фторпиримидин; восемь пациентов должны иметь опухоли, доступные для биопсии, и подписать информированное согласие на проведение парной биопсии (фаза повышения дозы, группа B)
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1500 клеток/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000 клеток/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)

• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 x институциональная ВГН

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN ИЛИ ≤ 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (ТБ) (Bacillus tuberculosis)
• Гиперчувствительность к пембролизумабу или наличие в анамнезе тяжелых аллергических реакций или реакций гиперчувствительности на вспомогательные вещества (например, полиэтиленгликоль [ПЭГ] 300 и полисорбат 80)
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или заболевание периферических сосудов (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование), симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, исходно скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мсек или предыдущая история удлинения интервала QT при приеме других лекарств
• Другие лекарственные препараты, тяжелое острое/хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут субъект не подходит для участия в этом исследовании
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет известные расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию препаратом против запрограммированной смерти (PD)-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита [HBsAg]) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются