Pembrolizumabe e XL888 em pacientes com câncer gastrointestinal avançado

Critério de inclusão:

• Pacientes com estágio IV ou adenocarcinomas gastrointestinais irressecáveis ​​localmente avançados (gástrico, junção gastroesofágica [GEJ], colangiocarcinoma, hepatocelular, pâncreas, colorretal, tumores do intestino delgado) que falharam pelo menos uma terapia anterior (fase de escalonamento de dose)
• Pacientes com adenocarcinoma pancreático; os pacientes devem ter diagnóstico histológico e doença metastática ou irressecável localmente avançada que tenha falhado em pelo menos um regime padrão; oito pacientes devem ter tumores acessíveis para biópsia e assinar o consentimento informado para estudo de biópsia pareada (fase de escalonamento de dose, braço A)
• Pacientes com adenocarcinoma colorretal; os pacientes devem ter diagnóstico histológico e doença irressecável ou metastática localmente avançada e ter recebido previamente oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina; oito pacientes devem ter tumores acessíveis para biópsia e assinar o consentimento informado para estudo de biópsia pareada (fase de escalonamento de dose, braço B)
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/µL
• Plaquetas ≥ 100.000 células/µL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina ≥ 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou história de reações alérgicas graves ou de hipersensibilidade aos excipientes (por exemplo, polietilenoglicol [PEG] 300 e polissorbato 80)
• Doença cardiovascular clinicamente significativa ou vascular periférica (p. infarto do miocárdio, angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicamentos, QT corrigido basal (QTc) > 450 ms ou história prévia de prolongamento do intervalo QT durante o uso de outros medicamentos
• Outros medicamentos, ou condição médica ou psiquiátrica aguda/crônica grave, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o assunto inadequado para entrar neste estudo
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem distúrbios conhecidos de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-morte programada (PD)-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas