Pembrolizumab og XL888 hos patienter med avanceret gastrointestinal kræft

Inklusionskriterier:

• Patienter med stadium IV eller lokalt fremskredne inoperable gastrointestinale adenokarcinomer (gastrisk, gastroøsofageal forbindelse [GEJ], cholangiocarcinom, hepatocellulær, bugspytkirtel, kolorektale, tyndtarmtumorer), som har fejlet mindst én tidligere behandling (dosiseskaleringsfase)
• Patienter med pancreas adenocarcinom; patienter skal have histologisk diagnose og enten lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom, der har svigtet mindst ét ​​standardregime; otte patienter skal have tumorer, der er tilgængelige for biopsi og underskrive det informerede samtykke til parret biopsiundersøgelse (dosiseskaleringsfase, arm A)
• Patienter med kolorektalt adenokarcinom; patienter skal have histologisk diagnose og enten lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom og tidligere have fået oxaliplatin, irinotecan og fluoropyrimidin; otte patienter skal have tumorer, der er tilgængelige for biopsi og underskrive det informerede samtykke til parret biopsiundersøgelse (dosiseskaleringsfase, arm B)
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/µL
• Blodplader ≥ 100.000 celler/µL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Albumin ≥ 2,5 mg/dL
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller historie med alvorlige allergiske eller overfølsomhedsreaktioner over for hjælpestoffer (f.eks. polyethylenglycol [PEG] 300 og polysorbat 80)
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom eller perifer vaskulær (f.eks. myokardieinfarkt, ustabil angina inden for 6 måneder efter undersøgelsens start), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin, baseline korrigeret QT (QTc) > 450 msek eller tidligere QT-forlængelse i anamnesen, mens du tager anden medicin
• Anden medicin eller alvorlig akut/kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigators vurdering ville gøre emne, der er uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: Emner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ikke har tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har kendte misbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-programmeret død (PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-middel
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi

  • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt