Pembrolizumab und XL888 bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit nicht resezierbarem gastrointestinalem Adenokarzinom im Stadium IV oder lokal fortgeschrittenem Stadium (Magen-, gastroösophagealer Übergang [GEJ], Cholangiokarzinom, hepatozelluläre, Pankreas-, kolorektale, Dünndarmtumoren), bei denen mindestens eine vorangegangene Therapie versagt hat (Phase der Dosissteigerung)
• Patienten mit Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse; Patienten müssen eine histologische Diagnose und entweder eine lokal fortgeschrittene nicht resezierbare oder metastasierende Erkrankung haben, bei der mindestens eine Standardtherapie versagt hat; Acht Patienten müssen Tumore haben, die für eine Biopsie zugänglich sind, und die Einverständniserklärung für die gepaarte Biopsiestudie (Dosiseskalationsphase, Arm A) unterschreiben.
• Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom; Patienten müssen eine histologische Diagnose und entweder eine lokal fortgeschrittene inoperable oder metastasierte Erkrankung haben und zuvor Oxaliplatin, Irinotecan und Fluoropyrimidin erhalten haben; acht Patienten müssen Tumore haben, die für eine Biopsie zugänglich sind, und die Einverständniserklärung für die gepaarte Biopsiestudie (Dosiseskalationsphase, Arm B) unterzeichnen
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/µl
• Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/µl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoietin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
• Albumin ≥ 2,5 mg/dl
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

  • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder schwere allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hilfsstoffe (z. B. Polyethylenglycol [PEG] 300 und Polysorbat 80) in der Vorgeschichte
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder periphere Gefäßerkrankung (z. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, korrigiertes QT (QTc) > 450 ms zu Studienbeginn oder QT-Verlängerung in der Vorgeschichte während der Einnahme anderer Medikamente
• Andere Medikamente oder schwere akute/chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dies bewirken würden Thema ungeeignet für den Eintritt in diese Studie
• Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden

• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie oder hat sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat bekannte Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmierter-Tod (PD)-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig