Pembrolizumab e XL888 in pazienti con carcinoma gastrointestinale avanzato

Criterio di inclusione:

• Pazienti con adenocarcinomi gastrointestinali non resecabili in stadio IV o localmente avanzati (gastrici, giunzione gastroesofagea [GEJ], colangiocarcinomi, tumori epatocellulari, pancreatici, colorettali, del piccolo intestino) che hanno fallito almeno una precedente terapia (fase di incremento della dose)
• Pazienti con adenocarcinoma pancreatico; i pazienti devono avere diagnosi istologica e malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica che ha fallito almeno un regime standard; otto pazienti devono avere tumori accessibili per la biopsia e firmare il consenso informato per lo studio bioptico accoppiato (fase di escalation della dose, braccio A)
• Pazienti con adenocarcinoma colorettale; i pazienti devono avere diagnosi istologica e malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica e hanno ricevuto in precedenza oxaliplatino, irinotecan e fluoropirimidina; otto pazienti devono avere tumori accessibili per la biopsia e firmare il consenso informato per lo studio bioptico accoppiato (fase di escalation della dose, braccio B)
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/µL
• Piastrine ≥ 100.000 cellule/µL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)

• Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina ≥ 2,5 mg/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità a pembrolizumab o anamnesi di gravi reazioni allergiche o di ipersensibilità agli eccipienti (ad es. polietilenglicole [PEG] 300 e polisorbato 80)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative o vascolari periferiche (ad es. infarto del miocardio, angina instabile entro 6 mesi dall'ingresso nello studio), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, grave aritmia cardiaca incontrollata che richiede farmaci, QT corretto al basale (QTc) > 450 msec o precedente storia di prolungamento dell'intervallo QT durante l'assunzione di altri farmaci
• Altri farmaci, o gravi condizioni mediche o psichiatriche acute/croniche, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha conosciuto disturbi da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-morte programmata (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti