Pembrolizumab og XL888 hos pasienter med avansert gastrointestinal kreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med stadium IV eller lokalt avanserte inoperable gastrointestinale adenokarsinomer (gastrisk, gastroøsofageal junction [GEJ], kolangiokarsinom, hepatocellulær, bukspyttkjertel, kolorektale, tynntarmsvulster) som har mislyktes i minst én tidligere behandling (doseeskaleringsfase)
• Pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen; pasienter må ha histologisk diagnose og enten lokalt avansert inoperabel eller metastatisk sykdom som har sviktet minst ett standardregime; åtte pasienter må ha svulster som er tilgjengelige for biopsi og signere informert samtykke for paret biopsistudie (doseeskaleringsfase, arm A)
• Pasienter med kolorektalt adenokarsinom; pasienter må ha histologisk diagnose og enten lokalt avansert inoperabel eller metastatisk sykdom og tidligere ha mottatt oksaliplatin, irinotekan og fluoropyrimidin; åtte pasienter må ha svulster som er tilgjengelige for biopsi og signere informert samtykke for paret biopsistudie (doseeskaleringsfase, arm B)
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Har målbar sykdom basert på responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/µL
• Blodplater ≥ 100 000 celler/µL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietin (EPO)-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• Albumin ≥ 2,5 mg/dL
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen av studiemedisinen; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

• Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode, med start med den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

  • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin

  • Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB) (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller historie med alvorlige allergiske eller overfølsomhetsreaksjoner overfor hjelpestoffer (f.eks. polyetylenglykol [PEG] 300 og polysorbat 80)
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom eller perifer vaskulær (f.eks. hjerteinfarkt, ustabil angina innen 6 måneder etter studiestart), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, alvorlig ukontrollert hjertearytmi som krever medisiner, baseline korrigert QT (QTc) > 450 msek eller tidligere QT-forlengelse i anamnesen mens du tar andre medisiner
• Andre medisiner, eller alvorlig akutt/kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter utforskerens vurdering vil gjøre at emne som er upassende for å delta i denne studien
• Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere

• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hendelser på grunn av et tidligere administrert middel

  • Merk: Emner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling; unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; forsøkspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling; dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har kjente ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt tidligere behandling med antiprogrammert død (PD)-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2-middel
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatittoverflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist)

• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi

  • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt