Vliv inhibice PCSK9 na kardiovaskulární riziko u léčené infekce HIV (studie EPIC-HIV) (EPIC-HIV)

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) způsobené aterosklerózou je i nadále hlavní jedinou příčinou úmrtí v průmyslových zemích. Četnými epidemiologickými studiemi bylo prokázáno, že vysoké hladiny lipidů v séru a zejména vysoké hladiny cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C) silně a přímo korelují s riziky kardiovaskulárních onemocnění. Navíc velké prospektivní klinické studie prokázaly, že snížení LDL-C snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Metaanalýza 26 randomizovaných klinických studií zahrnujících 170 000 účastníků ukázala, že intenzivnější léčba statiny ve srovnání s méně intenzivními režimy sníží koronární úmrtí nebo infarkt myokardu o dalších 13 %.

Jedinci infikovaní HIV představují jedinečnou a stále narůstající podskupinu aterosklerózy. S příchodem antiretrovirové terapie mají nyní jedinci infikovaní HIV mnohem lepší přežití a čelí zdravotním problémům souvisejícím se stárnutím, včetně kardiovaskulárních onemocnění. Jedinci s HIV mají vyšší míru koronárních příhod ve srovnání s kontrolami dokonce i v prostředí léčeného a potlačeného onemocnění a rostoucí množství literatury naznačuje, že jsou vystaveni zvýšenému riziku infarktu myokardu, aterosklerózy a náhlé srdeční smrti. Mnoho aspektů aterosklerózy se liší u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými jedinci s aterosklerózou. HIV-infikovaní pacienti s akutními koronárními syndromy jsou mladší a častěji se jedná o muže a kuřáky, s nízkou hustotou lipoprotein-cholesterolu (HDL-C) ve srovnání s jinými pacienty s akutním koronárním syndromem. S ohledem na patofyziologii, virovou replikaci, antiretrovirová léčiva, všechna přispívají k ateroskleróze.

Zánět spojený s HIV indukuje proaterogenní abnormality lipidů a antiretrovirová terapie vede k rozvoji metabolických abnormalit, jako je dyslipidémie, lipodystrofie a inzulínová rezistence. Ve velké průřezové studii mělo 27 % subjektů léčených kombinovanou terapií zahrnující inhibitor proteázy celkovou hladinu cholesterolu vyšší než 240 mg/dl, ve srovnání s 8 % neléčených subjektů s HIV a 40 % mělo hladinu triglyceridů vyšší než 200 mg/dl ve srovnání s 15 % u neléčených subjektů. Prevalence a závažnost dyslipidemie se u různých antiretrovirových léků liší; nicméně hypertriglyceridémie a nízký HDL-cholesterol byly spojeny s infekcí HIV ještě před příchodem antiretrovirové terapie. Celkový, HDL-C a LDL-C klesají v době infekce HIV a s antiretrovirovou léčbou se celkové a LDL-C hladiny zvyšují na úroveň před infekcí, zatímco HDL-C zůstává nízký.

Abnormality ve složení těla byly hlášeny u 40–50 % pacientů infikovaných HIV, přičemž vyšší výskyt byl u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií. Subkutánní lipoatrofie běžně postihuje obličej, končetiny a hýždě a je doprovázena centrální akumulací tuku. Často je přítomna také hyperinzulinémie. V reprezentativní studii byl diabetes přítomen u 7 % dospělých infikovaných HIV s akumulací tuku nebo lipoatrofií ve srovnání s 0,5 % kontrolních subjektů odpovídajících věku a BMI. Odpovídající míry intolerance glukózy byly 35 % a 5 %. Ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty měli muži infikovaní HIV léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií 4krát vyšší pravděpodobnost rozvoje diabetu během 3letého období pozorování.

Zvýšené kardiovaskulární riziko a dyslipidémie u jedinců infikovaných HIV je obtížné léčit z několika důvodů. Statiny snižují hladiny LDL-C méně u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými kontrolami. Fibráty snižují hladiny triglyceridů méně u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými kontrolami. Lékové interakce mezi statiny a inhibitory proteáz zvyšují riziko nežádoucích účinků. Kvůli těmto interakcím jsou simvastatin a lovastatin kontraindikovány u jedinců užívajících inhibitory proteázy a dávka atorvastatinu by neměla překročit 40 mg. Byly popsány i interakce s rosuvastatinem, který není metabolizován systémem cytochromu P450.

V důsledku toho se lékaři mohou vyhnout léčbě jedinců infikovaných HIV, kteří by měli ze statinů prospěch, nebo použít nižší dávky nebo méně účinné statiny, čímž se sníží možnost snížení kardiovaskulárních příhod. Vysoké hladiny triglyceridů u pacientů infikovaných HIV jsou běžné a kombinace fibrátu a antiretrovirové terapie zvyšuje riziko nežádoucích účinků léku, a to i před zvážením statinu.

Léčba statiny mírně snižuje hladiny lipidů u pacientů s HIV. Mezi 72 subjekty infikovanými HIV ve studii SATURN-HIV randomizovaných k léčbě rosuvastatinem 10 mg/den se LDL-C do 24. týdne snížil o 25,3 %. V jiné studii s 83 pacienty infikovanými HIV snížil rosuvastatin 10 mg a pravastatin 40 mg/den LDL-C o 37 % a 19 % po 45 dnech. Mezi 151 HIV-infikovanými subjekty randomizovanými do rosuvastatinu 10 mg, atorvastatinu 10 mg nebo pravastatinu 40 mg/den bylo snížení LDL-C větší u rosuvastatinu v této dávce, ale všechny 3 statiny významně a podobně snížily sérové ​​hladiny hs-CRP a TNF-a.

Přibližně 1/3 jedinců s HIV infekcí je koinfikována hepatitidou C. Zvýšené jaterní enzymy v důsledku hepatitidy C představují relativní kontraindikaci léčby statiny a některé důkazy naznačují, že statin může zvýšit aktivitu hepatitidy C. Konečně, pacienti infikovaní HIV často potřebují mnoho léků a mají velké denní zatížení pilulkami. Compliance trpí, ale bylo prokázáno, že se zlepšuje, když režimy s jednou tabletou snižují denní dávku pilulky. Dlouhodobě působící injekční antiretrovirová léčiva jsou ve vývoji jako strategie pro snížení zátěže pilulkami a zlepšení kompliance. Injekce inhibitoru PCSK9 by s tímto přístupem dobře zapadaly. Z těchto důvodů nabízí terapie inhibitory PCSK9 v této jedinečné populaci výhody oproti léčbě statiny.

Že statiny mohou příznivě ovlivnit vývoj aterosklerózy u jedinců infikovaných HIV, naznačuje nedávná studie, kde bylo 40 jedinců s HIV s mírnou koronární aterosklerózou pomocí CT angiografie a zánětem aorty pomocí zobrazení FDG-PET randomizováno k atorvastatinu 20-40 mg/den nebo placebo a byli sledováni po dobu 12 měsíců. Atorvastatin významně snížil objem nekalcifikovaných koronárních plaků ve srovnání s placebem, stejně jako počet vysoce rizikových plaků.

V populaci neinfikované HIV vyvolala terapie statiny významné a rychlé na dávce závislé snížení aktualizace FDG, které odráželo změny v zánětu aterosklerotického plátu. Kromě toho vedla lipoproteinová aferéza k významnému snížení arteriálního zánětu. Nedávno bylo zjištěno, že přidání evolokumabu vedlo k většímu snížení procenta objemu ateromu pomocí intravaskulárního ultrazvuku. Všechny tyto studie, které byly provedeny na ne-HIV populaci, poskytují silné vědecké zdůvodnění pro studium role inhibice PCSK9 u HIV. Vzhledem k silnému spojení mezi HIV, nekalcifikovaným plakem a arteriálním zánětem může terapie PCSK9 hrát jedinečnou roli při snižování aterosklerózy spojené s HIV, Alirocumab (Sar236553/REG 727) je plně humanizovaná monoklonální protilátka proti typu proprotein konvertáza subtilisin kexin 9 (PCSK9) enzym zodpovědný za degradaci lipoproteinového receptoru s nízkou hustotou (LDLR) a je vyvinut společností Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. V randomizované studii 2341 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií nebo s prokázanou koronární srdeční chorobou nebo ekvivalentem rizika ICHS s hladinami LDL ≥ 70 mg/dl a byli léčeni statiny v maximální tolerované dávce s nebo bez jiné hypolipidemické léčby. Pacienti byli náhodně rozděleni do poměru 2:1, aby dostávali alirokumab 150 mg nebo placebo každé 2 týdny po dobu 78 týdnů. V týdnu 24 byl rozdíl mezi skupinami s alirokumabem a placebem od výchozí hodnoty k vypočtenému LDL -62 procentních bodů. Skupina s alirokumabem měla vyšší četnost reakcí v místě vpichu, myalgií, neurokognitivních příhod a oftalmologických příhod. Četnost závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod byla nižší ve skupině s alirokumabem ve srovnání s placebem v post hoc analýze (p=0,02).

Předběžné údaje o 6 jedincích infikovaných HIV neúmyslně zařazených do studie inhibitorů PCSK9 s použitím evolokumabu prokázaly, že LDL byl snížen o 60 % spolu s významným snížením triglyceridů a Lp(a) a byl dobře tolerován (nepublikovaná data)

Na základě těchto zjištění bude po zbytek studie pro tuto studii použita dávka 75 mg každé 2 týdny po dobu 6 týdnů s následnou titrací směrem nahoru na 150 mg každé 2 týdny u pacientů s LDL-C >50 mg/dl. Na základě populačního PK/PD modelování se odhaduje, že dávka 150 mg každé 2 týdny u pacientů užívajících statiny odpovídá přibližně 80 % maximální odpovědi na snížení LDL-C (-67 %). Za předpokladu průměrného LDL C na začátku 100 mg/dl pro HIV-infikované jedince se předpokládá, že průměrné absolutní snížení LDL-C bude přibližně -60 mg/dl.