Влияние ингибирования PCSK9 на сердечно-сосудистый риск при лечении ВИЧ-инфекции (исследование EPIC-HIV) (EPIC-HIV)

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вызванные атеросклерозом, продолжают оставаться ведущей единственной причиной смерти в промышленно развитых странах. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что высокие уровни липидов в сыворотке крови, и особенно высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), сильно и напрямую коррелируют с рисками сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, крупные проспективные клинические исследования показали, что снижение уровня холестерина ЛПНП снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Метаанализ 26 рандомизированных клинических испытаний с участием 170 000 человек показал, что более интенсивная терапия статинами по сравнению с менее интенсивными схемами снижает смертность от коронарных артерий или инфаркт миокарда еще на 13%.

ВИЧ-инфицированные представляют собой уникальную и растущую группу пациентов с атеросклерозом. С появлением антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных значительно улучшилась выживаемость, и они сталкиваются с проблемами со здоровьем, связанными со старением, включая сердечно-сосудистые заболевания. Люди с ВИЧ имеют более высокие показатели коронарных событий по сравнению с контрольной группой даже в условиях лечения и подавления заболевания, и растущий объем литературы предполагает, что они подвержены повышенному риску инфаркта миокарда, атеросклероза и внезапной сердечной смерти. Многие аспекты атеросклероза у ВИЧ-инфицированных отличаются от таковых у неинфицированных людей с атеросклерозом. ВИЧ-инфицированные пациенты с острым коронарным синдромом моложе и чаще являются мужчинами и курильщиками с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х) по сравнению с другими пациентами с острым коронарным синдромом. Что касается патофизиологии, репликации вируса, то все антиретровирусные препараты способствуют развитию атеросклероза.

Воспаление, связанное с ВИЧ, вызывает проатерогенные липидные нарушения, а антиретровирусная терапия приводит к развитию метаболических нарушений, таких как дислипидемия, липодистрофия и резистентность к инсулину. В крупном перекрестном исследовании у 27 % пациентов, получавших комбинированную терапию, включающую ингибитор протеазы, уровень общего холестерина превышал 240 мг/дл по сравнению с 8 % нелеченых субъектов с ВИЧ, а у 40 % уровень триглицеридов превышал 200 мг/дл. , по сравнению с 15% у нелеченых субъектов. Распространенность и тяжесть дислипидемии различаются для разных антиретровирусных препаратов; однако гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина ЛПВП были связаны с ВИЧ-инфекцией еще до появления антиретровирусной терапии. Общий уровень ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП снижается во время ВИЧ-инфекции, а при антиретровирусном лечении уровни общего холестерина и ХС-ЛПНП повышаются до уровней до заражения, в то время как ХС-ЛПВП остается низким.

Отклонения в составе тела были зарегистрированы у 40-50% ВИЧ-инфицированных пациентов, с более высокими показателями у тех, кто получал комбинированную антиретровирусную терапию. Подкожная липоатрофия обычно поражает лицо, конечности и ягодицы и сопровождается центральным накоплением жира. Часто также присутствует гиперинсулинемия. В репрезентативном исследовании диабет присутствовал у 7% ВИЧ-инфицированных взрослых с накоплением жира или липоатрофией по сравнению с 0,5% контрольных субъектов того же возраста и ИМТ. Соответствующие показатели непереносимости глюкозы составили 35% и 5% соответственно. По сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы у ВИЧ-инфицированных мужчин, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, вероятность развития диабета в течение 3-летнего периода наблюдения была в 4 раза выше.

Повышенный сердечно-сосудистый риск и дислипидемия у ВИЧ-инфицированных трудно поддаются лечению по нескольким причинам. Статины в меньшей степени снижают уровень холестерина ЛПНП у ВИЧ-инфицированных по сравнению с неинфицированным контролем. Фибраты меньше снижают уровень триглицеридов у ВИЧ-инфицированных людей по сравнению с неинфицированным контролем. Лекарственные взаимодействия между статинами и ингибиторами протеазы повышают риск побочных эффектов. Из-за этих взаимодействий симвастатин и ловастатин противопоказаны лицам, получающим ингибиторы протеазы, а доза аторвастатина не должна превышать 40 мг. Описаны даже взаимодействия с розувастатином, который не метаболизируется системой цитохрома Р450.

Как следствие, врачи могут избегать лечения ВИЧ-инфицированных лиц, которым могут быть полезны статины, или использовать более низкие дозы или менее сильнодействующие статины, что снижает вероятность снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Высокие уровни триглицеридов у ВИЧ-инфицированных являются обычным явлением, а комбинация фибратов и антиретровирусной терапии увеличивает риск нежелательных явлений, даже до рассмотрения вопроса о статинах.

Лечение статинами незначительно снижает уровень липидов у ВИЧ-инфицированных. Среди 72 ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании SATURN-HIV, рандомизированных для приема розувастатина в дозе 10 мг/сут, уровень холестерина ЛПНП снизился на 25,3% к 24-й неделе. В другом исследовании у 83 ВИЧ-инфицированных пациентов прием розувастатина в дозе 10 мг и правастатина в дозе 40 мг/сут снижал уровень холестерина ЛПНП на 37% и 19% соответственно через 45 дней. Среди 151 ВИЧ-инфицированного субъекта, рандомизированного для приема розувастатина в дозе 10 мг, аторвастатина в дозе 10 мг или правастатина в дозе 40 мг/сут, снижение ХС-ЛПНП было выше при приеме розувастатина в этой дозе, но все 3 статина достоверно и сходным образом снижали уровни вч-СРБ и ФНО-а.

Приблизительно 1/3 людей с ВИЧ-инфекцией коинфицированы гепатитом С. Повышенный уровень печеночных ферментов из-за гепатита С представляет собой относительное противопоказание к терапии статинами, и некоторые данные свидетельствуют о том, что статины могут повышать активность гепатита С. Наконец, ВИЧ-инфицированные пациенты часто нуждаются во многих лекарствах и ежедневно принимают большое количество таблеток. Приверженность страдает, но, как было показано, улучшается, когда режимы с одной таблеткой снижают суточную дозу таблеток. В настоящее время разрабатываются инъекционные антиретровирусные препараты длительного действия в качестве стратегии, позволяющей уменьшить количество принимаемых таблеток и улучшить соблюдение режима лечения. Инъекции ингибитора PCSK9 хорошо сочетаются с этим подходом. По этим причинам терапия ингибиторами PCSK9 имеет преимущества перед терапией статинами в этой уникальной популяции.

То, что статины могут благоприятно влиять на развитие атеросклероза у ВИЧ-инфицированных, подтверждается недавним исследованием, в котором 40 ВИЧ-инфицированных пациентов с легким коронарным атеросклерозом по данным КТ-ангиографии и воспалением аорты по данным ФДГ-ПЭТ были рандомизированы для приема аторвастатина в дозе 20-40 мг/день или плацебо и наблюдались в течение 12 месяцев. Аторвастатин значительно уменьшал объем некальцифицированных коронарных бляшек по сравнению с плацебо, а также количество бляшек высокого риска.

У ВИЧ-неинфицированной популяции терапия статинами приводила к значительному и быстрому дозозависимому снижению обновления ФДГ, что отражало изменения в воспалении атеросклеротических бляшек. Кроме того, аферез липопротеинов приводил к значительному уменьшению артериального воспаления. Недавно было обнаружено, что добавление эволокумаба приводит к большему уменьшению процента объема атеромы при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании. Все эти исследования, проведенные среди людей, не инфицированных ВИЧ, дают серьезное научное обоснование для изучения роли ингибирования PCSK9 при ВИЧ. А именно, учитывая сильную связь между ВИЧ, некальцинированными бляшками и воспалением артерий, терапия PCSK9 может играть уникальную роль в снижении ВИЧ-ассоциированного атеросклероза. 9 (PCSK9), ответственный за деградацию рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), разработанный Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. В рандомизированном исследовании 2341 пациент с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или с установленной ишемической болезнью сердца или риском ИБС, эквивалентным уровню ЛПНП ≥70 мг/дл, получали лечение статинами в максимально переносимой дозе с другой гиполипидемической терапией или без нее. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема алирокумаба в дозе 150 мг или плацебо каждые 2 недели в течение 78 недель. На 24-й неделе разница между исходным уровнем и расчетным уровнем ЛПНП между группами алирокумаба и плацебо составила -62 процентных пункта. В группе алирокумаба отмечалась более высокая частота реакций в месте инъекции, миалгии, нейрокогнитивных и офтальмологических явлений. Частота основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была ниже в группе алирокумаба по сравнению с плацебо в ретроспективном анализе (p = 0,02).

Предварительные данные о 6 ВИЧ-инфицированных, непреднамеренно включенных в исследование ингибитора PCSK9 с использованием эволокумаба, продемонстрировали снижение ЛПНП на 60% наряду со значительным снижением уровня триглицеридов и липопротеина (а) и хорошей переносимостью (неопубликованные данные).

На основании этих результатов будет использоваться доза 75 мг каждые 2 недели в течение 6 недель с последующим титрованием дозы до 150 мг каждые 2 недели для пациентов с ХС-ЛПНП >50 мг/дл на оставшуюся часть исследования. Основываясь на популяционном моделировании фармакокинетики/фармакопеи, доза 150 мг каждые 2 недели у пациентов на фоне приема статинов оценивается как эквивалентная примерно 80% максимального ответа на снижение Х-ЛПНП (-67%). Предполагая, что средний уровень холестерина ЛПНП на исходном уровне составляет 100 мг/дл для ВИЧ-инфицированных, прогнозируется, что среднее абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП составит примерно -60 мг/дл.