PCSK9 억제가 치료된 HIV 감염에서 심혈관 위험에 미치는 영향(EPIC-HIV 연구) (EPIC-HIV)

죽상동맥경화증으로 인한 심혈관 질환(CVD)은 산업화된 국가에서 계속해서 주요 단일 사망 원인입니다. 높은 혈청 지질 수치, 특히 높은 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치는 수많은 역학 연구에 의해 CVD 위험과 강력하고 직접적인 상관관계가 있음이 입증되었습니다. 또한 대규모 전향적 임상 결과 시험에서 LDL-C를 낮추면 심혈관 이환율과 사망률이 감소한다는 사실이 입증되었습니다. 170,000명의 참가자로 구성된 26개의 무작위 임상 시험에 대한 메타 분석에 따르면 덜 집중적인 요법에 비해 더 집중적인 스타틴 요법이 관상 동맥 사망 또는 심근 경색을 추가로 13% 감소시키는 것으로 나타났습니다.

HIV에 감염된 개체는 죽상동맥경화증의 독특하고 증가하는 하위 집합을 나타냅니다. 항 레트로 바이러스 요법의 출현으로 HIV에 감염된 개인은 이제 생존율이 훨씬 향상되었으며 심혈관 질환을 포함한 노화와 관련된 건강 문제에 직면했습니다. HIV를 가진 개인은 치료되고 억제된 질병의 환경에서도 대조군에 비해 관상 동맥 사건의 비율이 더 높으며 점점 더 많은 문헌에서 그들이 심근 경색, 죽상 동맥 경화증 및 심장 돌연사에 대한 위험이 증가한다고 제안합니다. 죽상동맥경화증의 많은 측면은 죽상동맥경화증이 있는 감염되지 않은 개인과 비교하여 HIV에 감염된 개인에서 다릅니다. 급성 관상동맥 증후군이 있는 HIV 감염 환자는 다른 급성 관상동맥 증후군 환자에 비해 젊고 남성과 흡연자일 가능성이 더 높으며 HDL-C(고밀도 지단백질-콜레스테롤)가 낮습니다. 병태생리학, 바이러스 복제, 항레트로바이러스 약물은 모두 죽상동맥경화증에 기여합니다.

HIV 관련 염증은 죽상경화성 지질 이상을 유발하고 항레트로바이러스 요법은 이상지질혈증, 지방이영양증 및 인슐린 저항성과 같은 대사 이상을 발생시킵니다. 대규모 단면 연구에서, 프로테아제 억제제를 포함한 병용 요법을 받는 피험자의 27%는 총 콜레스테롤 수치가 240mg/dl를 초과했으며, 치료를 받지 않은 HIV 피험자의 8%와 40%는 트리글리세라이드 수치가 200mg/dl를 초과했습니다. , 치료받지 않은 피험자의 15%와 비교하여. 이상지질혈증의 유병률과 중증도는 항레트로바이러스 약물에 따라 다릅니다. 그러나 고중성지방혈증과 낮은 HDL-콜레스테롤은 항레트로바이러스 요법이 등장하기 전부터 HIV 감염과 관련이 있었습니다. 총, HDL-C 및 LDL-C는 HIV 감염 시 감소하고, 항레트로바이러스 치료를 통해 총 및 LDL-C 수준은 감염 전 수준으로 증가하지만 HDL-C는 낮게 유지됩니다.

HIV 감염 환자의 40-50%에서 신체 구성의 이상이 보고되었으며, 복합 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 비율이 더 높았습니다. 피하 지방 위축증은 일반적으로 얼굴, 팔다리 및 엉덩이에 영향을 미치며 중앙 지방 축적을 동반합니다. 고인슐린혈증도 종종 나타납니다. 대표적인 연구에서 당뇨병은 연령과 BMI가 일치하는 대조 대상의 0.5%와 비교하여 지방 축적 또는 지방 위축증이 있는 HIV 감염 성인의 7%에 나타났습니다. 포도당 불내성의 해당 비율은 각각 35%와 5%였습니다. 3년의 관찰 기간 동안 항레트로바이러스 복합 요법을 받은 HIV 감염 남성은 건강한 대조군에 비해 당뇨병 발병 가능성이 4배 높았습니다.

HIV에 감염된 개인의 증가된 심혈관 위험 및 이상지질혈증은 여러 가지 이유로 치료하기 어렵습니다. 스타틴은 감염되지 않은 대조군에 비해 HIV에 감염된 개체에서 LDL-C 수치를 덜 감소시킵니다. 피브레이트는 감염되지 않은 대조군에 비해 HIV에 감염된 개인의 트리글리세리드 수치를 덜 감소시킵니다. 스타틴과 프로테아제 억제제 사이의 약물-약물 상호작용은 부작용의 위험을 증가시킵니다. 이러한 상호 작용으로 인해 심바스타틴과 로바스타틴은 프로테아제 억제제를 투여받는 개인에게 금기이며 아토르바스타틴의 용량은 40mg을 초과해서는 안 됩니다. 시토크롬 P450 시스템에 의해 대사되지 않는 로수바스타틴과의 상호작용도 설명되었습니다.

결과적으로 의사는 스타틴으로 혜택을 볼 수 있는 HIV 감염자를 치료하지 않거나 저용량 또는 덜 강력한 스타틴을 사용하여 심혈관 사건 감소 가능성을 줄일 수 있습니다. HIV에 감염된 피험자에서 높은 트리글리세리드 수치가 일반적이며 피브레이트와 항레트로바이러스 요법의 병용은 스타틴을 고려하기 전에도 약물-약물 부작용의 위험을 증가시킵니다.

스타틴 치료는 HIV 피험자의 지질 수치를 적당히 감소시킵니다. 로수바스타틴 10mg/일에 무작위 배정된 SATURN-HIV 시험에서 72명의 HIV 감염 피험자 중 LDL-C는 24주까지 25.3% 감소했습니다. 또 다른 연구에서 83명의 HIV 감염 피험자 중 로수바스타틴 10mg과 프라바스타틴 40mg/일은 45일에 LDL-C를 각각 37%와 19% 감소시켰습니다. 로수바스타틴 10mg, 아토르바스타틴 10mg 또는 프라바스타틴 40mg/일에 무작위배정된 151명의 HIV 감염 피험자 중에서 LDL-C 감소는 이 용량에서 로수바스타틴에서 더 컸지만, 3가지 스타틴 모두 유의하고 유사하게 hs-CRP 및 TNF-a.

HIV 감염자의 약 1/3이 C형 간염에 동시 감염됩니다. C형 간염으로 인한 상승된 간 효소는 스타틴 요법에 대한 상대적 금기 사항을 나타내며 일부 증거는 스타틴이 C형 간염 활동을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 마지막으로, HIV 감염 환자는 종종 많은 약물을 필요로 하고 일일 알약 부담이 큽니다. 순응도는 떨어지지만 단일 정제 요법이 일일 알약 부하를 줄이면 개선되는 것으로 나타났습니다. 오래 지속되는 주사 가능한 항 레트로 바이러스 약물은 알약 부담을 줄이고 순응도를 향상시키는 전략으로 개발 중입니다. PCSK9 억제제 주사는 이 접근 방식과 잘 맞물릴 것입니다. 이러한 이유로 PCSK9 억제제 요법은 이 독특한 집단에서 스타틴 요법보다 이점을 제공합니다.

스타틴이 HIV 감염 피험자의 죽상동맥경화증 진행에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 사실은 CT 혈관 조영술로 경미한 관상동맥 죽상경화증이 있고 FDG-PET 영상으로 대동맥 염증이 있는 HIV 피험자 40명을 무작위로 아토르바스타틴 20-40 mg/day 또는 위약을 투여하고 12개월 동안 추적 관찰했습니다. 아토르바스타틴은 위약에 비해 석회화되지 않은 관상동맥 플라크의 양과 고위험 플라크의 수를 유의하게 감소시켰습니다.

HIV에 감염되지 않은 인구에서 스타틴 요법은 죽상경화반 염증의 변화를 반영하는 FDG 업데이트에서 용량 의존적으로 유의미하고 빠른 감소를 나타냈습니다. 또한, 지단백 성분채집술은 동맥 염증을 상당히 감소시키는 결과를 가져왔습니다. 최근에 에볼로쿠맙을 추가하면 혈관내 초음파를 사용하여 죽종 부피 백분율이 더 크게 감소하는 것으로 나타났습니다. 비-HIV 집단에서 수행된 이러한 모든 연구는 HIV에서 PCSK9 억제의 역할을 연구하기 위한 강력한 과학적 근거를 제공합니다. 즉, HIV, 비석회화 플라크 및 동맥 염증 사이의 강한 연관성을 고려할 때 PCSK9 요법은 HIV 관련 죽상동맥경화증을 줄이는 데 독특한 역할을 할 수 있습니다. 9(PCSK9) 효소는 저밀도 지단백 수용체(LDLR)의 분해를 담당하며 Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi에서 개발했습니다. 이형 접합성 고콜레스테롤혈증 또는 확립된 관상동맥 심장 질환 또는 LDL 수치가 70mg/dL 이상인 CHD 위험이 있고 다른 지질 저하 요법을 사용하거나 사용하지 않고 최대 내약 용량의 스타틴 치료를 받고 있는 2341명의 환자를 대상으로 한 무작위배정 시험에서. 환자들은 무작위로 2:1 비율로 할당되어 알리로쿠맙 150mg 또는 위약을 78주 동안 2주마다 투여 받았습니다. 24주차에 기준선에서 계산된 LDL까지 알리로쿠맙군과 위약군 간의 차이는 -62% 포인트였습니다. 알리로쿠맙 그룹은 주사 부위 반응, 근육통, 신경인지 사건 및 안과적 사건의 비율이 더 높았습니다. 주요 심혈관 사건의 비율은 사후 분석에서 위약에 비해 알리로쿠맙군에서 더 낮았습니다(p=0.02).

에볼로쿠맙을 사용한 PCSK9 억제제 연구에 실수로 등록한 6명의 HIV 감염자에 대한 예비 데이터는 중성 지방 및 Lp(a)의 상당한 감소와 함께 LDL이 60% 낮아졌으며 내약성이 우수함을 입증했습니다(미공개 데이터).

이러한 결과를 바탕으로 6주 동안 2주마다 75mg의 용량을 투여한 후 LDL-C가 >50mg/dl인 환자에 대해 2주마다 150mg으로 상향 적정하여 이 시험의 나머지 연구 기간 동안 사용할 것입니다. 집단 PK/PD 모델링에 기초하여, 스타틴 배경의 환자에서 2주마다 150mg의 용량은 LDL-C 저하에 대한 최대 반응의 약 80%(-67%)에 해당하는 것으로 추정됩니다. HIV에 감염된 개인의 기준선에서 평균 LDL C가 100 mg/dL이라고 가정하면 평균 절대 LDL C 감소는 약 -60 mg/dL로 예측됩니다.