Wpływ hamowania PCSK9 na ryzyko sercowo-naczyniowe w leczonym zakażeniu HIV (badanie EPIC-HIV) (EPIC-HIV)

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) spowodowane miażdżycą tętnic nadal są główną pojedynczą przyczyną zgonów w krajach uprzemysłowionych. W licznych badaniach epidemiologicznych wykazano, że wysoki poziom lipidów w surowicy, a zwłaszcza wysoki poziom cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), silnie i bezpośrednio koreluje z ryzykiem CVD. Ponadto duże prospektywne badania kliniczne wykazały, że obniżenie poziomu LDL-C zmniejsza zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Metaanaliza 26 randomizowanych badań klinicznych obejmujących 170 000 uczestników wykazała, że ​​bardziej intensywna terapia statynami w porównaniu z mniej intensywnymi schematami zmniejszy liczbę zgonów z powodu choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego o dodatkowe 13%.

Osoby zakażone wirusem HIV stanowią wyjątkową i rosnącą podgrupę miażdżycy tętnic. Wraz z pojawieniem się terapii antyretrowirusowej osoby zakażone wirusem HIV mają teraz znacznie lepszą przeżywalność i stają w obliczu problemów zdrowotnych związanych ze starzeniem się, w tym chorób układu krążenia. Osoby z HIV mają wyższy odsetek zdarzeń wieńcowych w porównaniu z grupą kontrolną, nawet w warunkach leczonej i stłumionej choroby, a rosnąca literatura sugeruje, że są oni narażeni na zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, miażdżycy tętnic i nagłej śmierci sercowej. Wiele aspektów miażdżycy różni się u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z osobami niezakażonymi z miażdżycą. Pacjenci zakażeni wirusem HIV z ostrymi zespołami wieńcowymi są młodsi i częściej są to mężczyźni i palacze, z niskim cholesterolem lipoproteinowym o dużej gęstości (HDL-C) w porównaniu z innymi pacjentami z ostrym zespołem wieńcowym. W odniesieniu do patofizjologii, replikacji wirusa, wszystkie leki antyretrowirusowe przyczyniają się do miażdżycy.

Zapalenie związane z HIV indukuje proaterogenne zaburzenia lipidowe, a terapia przeciwretrowirusowa prowadzi do rozwoju zaburzeń metabolicznych, takich jak dyslipidemia, lipodystrofia i insulinooporność. W dużym badaniu przekrojowym 27% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną, w tym inhibitor proteazy, miało całkowity poziom cholesterolu przekraczający 240 mg/dl, w porównaniu z 8% nieleczonych pacjentów z HIV, a 40% miało poziom trójglicerydów powyżej 200 mg/dl w porównaniu z 15% u osób nieleczonych. Częstość występowania i nasilenie dyslipidemii różnią się w zależności od różnych leków przeciwretrowirusowych; jednak hipertriglicerydemia i niski poziom cholesterolu HDL były związane z zakażeniem wirusem HIV jeszcze przed pojawieniem się terapii antyretrowirusowej. Całkowity, HDL-C i LDL-C zmniejszają się w czasie zakażenia HIV, a podczas leczenia przeciwretrowirusowego poziomy całkowite i LDL-C wzrastają do poziomu sprzed zakażenia, podczas gdy HDL-C pozostaje niski.

Nieprawidłowości w składzie ciała zgłaszano u 40-50% pacjentów zakażonych wirusem HIV, z wyższym odsetkiem u osób otrzymujących skojarzone terapie przeciwretrowirusowe. Podskórna lipoatrofia zwykle dotyczy twarzy, kończyn i pośladków i towarzyszy jej centralne gromadzenie się tłuszczu. Często występuje również hiperinsulinemia. W reprezentatywnym badaniu cukrzyca występowała u 7% dorosłych zakażonych wirusem HIV z nagromadzeniem tkanki tłuszczowej lub lipoatrofią, w porównaniu z 0,5% osób z grupy kontrolnej dobranych pod względem wieku i BMI. Odpowiednie wskaźniki nietolerancji glukozy wynosiły odpowiednio 35% i 5%. W porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej mężczyźni zakażeni wirusem HIV leczeni skojarzoną terapią przeciwretrowirusową byli 4 razy bardziej narażeni na rozwój cukrzycy w ciągu 3-letniego okresu obserwacji.

Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe i dyslipidemia u osób zakażonych wirusem HIV jest trudne do leczenia z kilku powodów. Statyny zmniejszają poziom LDL-C w mniejszym stopniu u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z niezakażoną grupą kontrolną. Fibraty zmniejszają również poziom trójglicerydów u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu z niezakażoną grupą kontrolną. Interakcje lekowe między statynami a inhibitorami proteazy zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ze względu na te interakcje symwastatyna i lowastatyna są przeciwwskazane u osób otrzymujących inhibitory proteazy, a dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg. Opisano nawet interakcje z rozuwastatyną, która nie jest metabolizowana przez układ cytochromu P450.

W konsekwencji lekarze mogą unikać leczenia osób zakażonych wirusem HIV, które odniosłyby korzyść ze statyn, lub stosować mniejsze dawki lub słabsze statyny, zmniejszając potencjalne ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Wysoki poziom triglicerydów u osób zakażonych wirusem HIV jest powszechny, a połączenie fibratu z terapią przeciwretrowirusową zwiększa ryzyko działań niepożądanych typu lek-lek, nawet przed rozważeniem statyny.

Leczenie statynami nieznacznie obniża poziom lipidów u osób zakażonych wirusem HIV. Wśród 72 pacjentów zakażonych wirusem HIV w badaniu SATURN-HIV, losowo przydzielonych do grupy rozuwastatyny w dawce 10 mg/dobę, stężenie LDL-C obniżyło się o 25,3% do 24. tygodnia. W innym badaniu z udziałem 83 osób zakażonych wirusem HIV rozuwastatyna w dawce 10 mg i prawastatyna w dawce 40 mg na dobę zmniejszała stężenie LDL-C odpowiednio o 37% i 19% po 45 dniach. Wśród 151 pacjentów zakażonych wirusem HIV przydzielonych losowo do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 10 mg, atorwastatynę w dawce 10 mg lub prawastatynę w dawce 40 mg na dobę, zmniejszenie stężenia LDL-C było większe po zastosowaniu rozuwastatyny w tej dawce, ale wszystkie 3 statyny istotnie i podobnie zmniejszały stężenie hs-CRP w surowicy i TNF-a.

Około 1/3 osób zakażonych wirusem HIV jest jednocześnie zakażona wirusem zapalenia wątroby typu C. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych spowodowana wirusowym zapaleniem wątroby typu C stanowi względne przeciwwskazanie do leczenia statynami, a niektóre dowody sugerują, że statyna może zwiększać aktywność wirusowego zapalenia wątroby typu C. Wreszcie, pacjenci zakażeni wirusem HIV często potrzebują wielu leków i mają duże dzienne obciążenie pigułkami. Cierpi na przestrzeganie zaleceń, ale wykazano, że poprawia się, gdy schematy przyjmowania pojedynczych tabletek zmniejszają dzienne obciążenie pigułkami. Trwają prace nad długo działającymi lekami przeciwretrowirusowymi do wstrzykiwań jako strategią zmniejszania obciążenia pigułkami i poprawy przestrzegania zaleceń. Zastrzyki z inhibitora PCSK9 dobrze współgrałyby z tym podejściem. Z tych powodów terapia inhibitorem PCSK9 ma przewagę nad terapią statyną w tej wyjątkowej populacji.

To, że statyny mogą korzystnie wpływać na rozwój miażdżycy u osób zakażonych wirusem HIV, sugeruje niedawne badanie, w którym 40 pacjentów z HIV z łagodną miażdżycą tętnic wieńcowych w angiografii CT i zapaleniem aorty w obrazowaniu FDG-PET zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę lub placebo i byli obserwowani przez 12 miesięcy. Atorwastatyna istotnie zmniejszała w porównaniu z placebo objętość niezwapnionej blaszki miażdżycowej, a także liczbę blaszek wysokiego ryzyka.

W populacji niezakażonej wirusem HIV terapia statynami spowodowała znaczące i szybkie, zależne od dawki zmniejszenie aktualizacji FDG, które odzwierciedlało zmiany w zapaleniu blaszki miażdżycowej. Ponadto afereza lipoprotein spowodowała znaczne zmniejszenie stanu zapalnego tętnic. Ostatnio stwierdzono, że dodanie ewolokumabu skutkuje większym zmniejszeniem procentowej objętości miażdżycy za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej. Wszystkie te badania, które przeprowadzono w populacji bez HIV, dostarczają mocnych naukowych przesłanek do badania roli hamowania PCSK9 w HIV. Mianowicie, biorąc pod uwagę silny związek między HIV, niezwapniałą blaszką miażdżycową i zapaleniem tętnic, terapia PCSK9 może odgrywać wyjątkową rolę w zmniejszaniu miażdżycy tętnic związanej z HIV. 9 (PCSK9) odpowiedzialny za degradację receptora lipoprotein o małej gęstości (LDLR) i został opracowany przez firmę Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. W randomizowanym badaniu z udziałem 2341 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca lub równoważnym ryzykiem CHD ze stężeniem LDL ≥ 70 mg/dl i otrzymywali statyny w maksymalnej tolerowanej dawce z innym leczeniem hipolipemizującym lub bez niego. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej alirokumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie przez 78 tygodni. W 24. tygodniu różnica między grupami otrzymującymi alirokumab i placebo od wartości wyjściowej do obliczonego LDL wyniosła -62 punkty procentowe. W grupie alirokumabu częściej występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle mięśni, zdarzenia neurokognitywne i zdarzenia okulistyczne. W analizie post hoc częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych była mniejsza w grupie alirokumabu w porównaniu z placebo (p=0,02).

Wstępne dane dotyczące 6 osób zakażonych wirusem HIV nieumyślnie włączonych do badania inhibitora PCSK9 z użyciem ewolokumabu wykazały, że poziom LDL został obniżony o 60% wraz ze znaczną redukcją trójglicerydów i Lp(a) i był dobrze tolerowany (dane niepublikowane)

Na podstawie tych wyników zostanie zastosowana dawka 75 mg co 2 tygodnie przez 6 tygodni, a następnie dawka zostanie zwiększona do 150 mg co 2 tygodnie u osób z LDL-C >50 mg/dl przez pozostałą część badania w tym badaniu. Na podstawie populacyjnego modelowania PK/PD szacuje się, że dawka 150 mg co 2 tygodnie u pacjentów przyjmujących statyny odpowiada około 80% maksymalnej odpowiedzi na zmniejszenie stężenia LDL-C (-67%). Zakładając średnie stężenie LDL na początku badania na poziomie 100 mg/dl dla osób zakażonych wirusem HIV, przewiduje się, że średnie bezwzględne zmniejszenie stężenia LDL-C wyniesie około -60 mg/dl.