Effekt av PCSK9-hämning på kardiovaskulär risk vid behandlad HIV-infektion (EPIC-HIV-studie) (EPIC-HIV)

Kardiovaskulär sjukdom (CVD) på grund av ateroskleros fortsätter att vara den ledande enskilda dödsorsaken i industriländer. Höga lipidnivåer i serum, och särskilt höga nivåer av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), har visat sig starkt och direkt korrelera med CVD-risker genom ett flertal epidemiologiska studier. Dessutom har stora prospektiva kliniska resultatstudier visat att en sänkning av LDL-C minskar kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet. En metaanalys av 26 randomiserade kliniska prövningar omfattande 170 000 deltagare visade att mer intensiv statinbehandling jämfört med mindre intensiva regimer kommer att minska kranskärlsdödsfall eller hjärtinfarkt med ytterligare 13 %.

HIV-infekterade individer representerar en unik och ökande delmängd av ateroskleros. Med tillkomsten av antiretroviral terapi har HIV-infekterade individer nu mycket förbättrad överlevnad och ställs inför hälsoproblem relaterade till åldrande, inklusive hjärt-kärlsjukdom. Individer med HIV har högre frekvens av kranskärlshändelser jämfört med kontroller även i samband med behandlad och undertryckt sjukdom och en växande mängd litteratur tyder på att de löper ökad risk för hjärtinfarkt, ateroskleros och plötslig hjärtdöd. Många aspekter av ateroskleros skiljer sig åt hos HIV-infekterade individer jämfört med oinfekterade individer med åderförkalkning. HIV-infekterade patienter med akuta kranskärlssyndrom är yngre och mer benägna att vara män och rökare, med lågt högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), jämfört med andra patienter med akut kranskärlssyndrom. Med avseende på patofysiologi, viral replikation, bidrar antiretrovirala läkemedel alla till ateroskleros.

HIV-associerad inflammation inducerar pro-aterogena lipidavvikelser och antiretroviral terapi leder till utveckling av metabola avvikelser såsom dyslipidemi, lipodystrofi och insulinresistens. I en stor tvärsnittsstudie hade 27 % av försökspersonerna som fick kombinationsbehandling inklusive en proteashämmare en total kolesterolnivå som översteg 240 mg/dl, jämfört med 8 % av obehandlade HIV-patienter, och 40 % hade triglyceridnivåer över 200 mg/dl , jämfört med 15 % hos obehandlade patienter. Prevalensen och svårighetsgraden av dyslipidemi varierar mellan olika antiretrovirala läkemedel; hypertriglyceridemi och lågt HDL-kolesterol associerades dock med HIV-infektion redan innan antiretroviral terapi kom. Totalt, HDL-C och LDL-C minskar vid tidpunkten för HIV-infektion, och med antiretroviral behandling ökar total- och LDL-C-nivåerna till nivåerna före infektion medan HDL-C förblir låga.

Avvikelser i kroppssammansättning har rapporterats hos 40-50 % av HIV-infekterade patienter, med högre frekvens hos dem som får antiretrovirala kombinationsbehandlingar. Subkutan lipoatrofi påverkar vanligtvis ansikte, armar och ben och skinkor och åtföljs av central fettansamling. Hyperinsulinemi förekommer ofta också. I en representativ studie var diabetes närvarande hos 7 % av HIV-infekterade vuxna med fettansamling eller lipoatrofi, jämfört med 0,5 % av kontrollpersonerna matchade för ålder och BMI. Motsvarande frekvens av glukosintolerans var 35 % respektive 5 %. Jämfört med friska kontrollpersoner hade HIV-infekterade män som behandlades med antiretroviral kombinationsterapi 4 gånger så stor risk att utveckla diabetes under en 3-årig observationsperiod.

Den ökade kardiovaskulära risken och dyslipidemi hos HIV-smittade individer är svår att behandla av flera anledningar. Statiner minskar LDL-C-nivåerna mindre hos HIV-infekterade individer jämfört med oinfekterade kontroller. Fibrater minskar triglyceridnivåerna mindre hos HIV-infekterade individer jämfört med oinfekterade kontroller också. Läkemedelsinteraktioner mellan statiner och proteashämmare ökar risken för biverkningar. På grund av dessa interaktioner är simvastatin och lovastatin kontraindicerade hos individer som får proteashämmare och dosen av atorvastatin bör inte överstiga 40 mg. Även interaktioner med rosuvastatin, som inte metaboliseras av cytokrom P450-systemet, har beskrivits.

Som en konsekvens kan läkare undvika att behandla HIV-infekterade individer som skulle ha nytta av statiner, eller använda lägre doser eller mindre potenta statiner, vilket minskar risken för minskning av kardiovaskulära händelser. Höga triglyceridnivåer hos HIV-infekterade personer är vanliga, och kombinationen av fibrat plus antiretroviral behandling ökar risken för läkemedelsbiverkningar, även innan man överväger en statin.

Statinbehandling minskar lipidnivåerna måttligt hos HIV-personer. Bland 72 HIV-infekterade försökspersoner i SATURN-HIV-studien randomiserade till rosuvastatin 10 mg/dag, reducerades LDL-C med 25,3 % i vecka 24. I en annan studie av 83 HIV-infekterade försökspersoner minskade rosuvastatin 10 mg och pravastatin 40 mg/dag LDL-C med 37 % respektive 19 % efter 45 dagar. Bland 151 HIV-infekterade försökspersoner som randomiserades till rosuvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg eller pravastatin 40 mg/dag var LDL-C-reduktionerna större med rosuvastatin vid denna dos, men alla 3 statinerna minskade signifikant och på liknande sätt serumnivåerna av hs-CRP och TNF-a.

Ungefär 1/3 av individer med HIV-infektion är samtidigt infekterade med hepatit C. Förhöjda leverenzymer på grund av hepatit C representerar en relativ kontraindikation mot statinbehandling, och vissa bevis tyder på att en statin kan öka hepatit C-aktiviteten. Slutligen behöver hiv-smittade patienter ofta många mediciner och har en stor daglig pillerbörda. Efterlevnaden lider, men har visat sig förbättras när enstaka tablettregimer minskar den dagliga mängden piller. Långverkande injicerbara antiretrovirala läkemedel är under utveckling som en strategi för att minska p-pillerbördan och förbättra efterlevnaden. PCSK9-inhibitorinjektioner skulle passa väl ihop med detta tillvägagångssätt. Av dessa skäl erbjuder PCSK9-hämmare terapi fördelar jämfört med statinbehandling i denna unika population.

Att statiner positivt kan påverka utvecklingen av åderförkalkning hos HIV-infekterade försökspersoner antyds av en nyligen genomförd studie där 40 HIV-personer med mild koronar åderförkalkning genom CT-angiografi och aortainflammation genom FDG-PET-avbildning randomiserades till atorvastatin 20-40 mg/dag eller placebo och följdes i 12 månader. Atorvastatin minskade signifikant volymen av icke förkalkat kranskärlsplack jämfört med placebo, såväl som antalet högriskplack.

I den HIV-oinfekterade populationen gav statinbehandling signifikanta och snabba dosberoende minskningar av FDG-uppdatering som återspeglade förändringar i aterosklerotisk plackinflammation. Dessutom resulterade lipoproteinaferes i signifikant minskning av arteriell inflammation. Nyligen visade sig tillägg av evolocumab resultera i en större minskning av procentuell ateromvolym med hjälp av intravaskulärt ultraljud. Alla dessa studier som utfördes i icke-HIV-populationen ger ett starkt vetenskapligt skäl för att studera rollen av PCSK9-hämning i HIV. Med tanke på det starka sambandet mellan HIV, icke förkalkat plack och arteriell inflammation kan PCSK9-terapi spela en unik roll för att minska HIV-associerad åderförkalkning, Alirocumab (Sar236553/REG 727) är en helt humaniserad monoklonal antikropp mot proproteinkonvertas-subtilisin kexin-typen 9 (PCSK9) enzym som ansvarar för nedbrytningen av lågdensitetslipoproteinreceptorn (LDLR), och är utvecklat av Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi. I en randomiserad studie med 2341 patienter med heterozygot välbekant hyperkolesterolemi eller med etablerad kranskärlssjukdom eller en CHD-riskekvivalent med LDL-nivåer ≥70 mg/dL och som fick behandling med statiner i den maximalt tolererade dosen med eller utan annan lipidsänkande behandling. Patienterna tilldelades slumpmässigt ett förhållande på 2:1 för att få alirocumab 150 mg eller placebo varannan vecka i 78 veckor. Vid vecka 24 var skillnaden mellan alirocumab- och placebogruppen från baseline till beräknat LDL -62 procentenheter. Alirocumabgruppen hade högre frekvens av reaktioner på injektionsstället, myalgi, neurokognitiva händelser och oftalmologiska händelser. Frekvensen av allvarliga kardiovaskulära händelser var lägre i alirocumabgruppen jämfört med placebo i en post hoc-analys (p=0,02).

Preliminära data på 6 HIV-infekterade individer som oavsiktligt inkluderades i en PCSK9-hämmarstudie med evolocumab visade att LDL sänktes med 60 %, tillsammans med signifikanta minskningar av triglycerider och Lp(a) och tolererades väl (opublicerade data)

Baserat på dessa fynd kommer en dos på 75 mg varannan vecka i 6 veckor följt av en titrering uppåt till 150 mg varannan vecka för dem med LDL-C >50 mg/dl under resten av studien för denna studie. Baserat på populations-PK/PD-modellering uppskattas en dos på 150 mg varannan vecka till patienter med statinbakgrund att motsvara cirka 80 % av det maximala svaret för LDL-C-sänkning (-67 %). Om man antar ett genomsnittligt LDL-C vid baslinjen på 100 mg/dL för HIV-infekterade individer, förutsägs den genomsnittliga absoluta LDL-C-reduktionen vara cirka -60 mg/dL.