治療中の HIV 感染症における心血管リスクに対する PCSK9 阻害の影響 (EPIC-HIV 研究) (EPIC-HIV)

アテローム性動脈硬化症による心血管疾患 (CVD) は、先進国における主要な単一死因であり続けています。 高血清脂質レベル、特に高低比重リポタンパク質コレステロール (LDL-C) レベルは、多数の疫学研究によって、CVD リスクと強くかつ直接的に相関することが実証されています。 さらに、大規模な前向き臨床転帰試験では、LDL-C の低下が心血管疾患の罹患率と死亡率を低下させることが実証されています。 170,000 人の参加者を含む 26 の無作為化臨床試験のメタアナリシスは、より強力なスタチン療法は、より強力でないレジメンと比較して、冠動脈死亡または心筋梗塞をさらに 13% 減少させることを示しました。

HIV 感染者は、アテローム性動脈硬化症のユニークで増加しているサブセットを表します。 抗レトロウイルス療法の出現により、HIV 感染者の生存率は大幅​​に改善され、心血管疾患などの老化に関連する健康問題に直面しています。 HIV 感染者は、疾患が治療および抑制されている状況でも、対照群と比較して冠動脈イベントの発生率が高く、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、心臓突然死のリスクが高いことを示唆する文献が増えています。 アテローム性動脈硬化症の多くの側面は、感染していないアテローム性動脈硬化症の個人と比較して、HIV 感染者では異なります。 急性冠症候群の HIV 感染患者は、他の急性冠症候群患者と比較して、若く、男性で喫煙者である可能性が高く、高密度リポタンパク質コレステロール (HDL-C) が低い。 病態生理に関しては、ウイルス複製、抗レトロウイルス薬はすべてアテローム性動脈硬化の一因となります。

HIV 関連の炎症は、アテローム生成促進性脂質異常を誘発し、抗レトロウイルス療法は、異脂肪血症、脂肪異栄養症、インスリン抵抗性などの代謝異常の発症につながります。 大規模な横断的研究では、プロテアーゼ阻害剤を含む併用療法を受けている被験者の 27% は、未治療の HIV 被験者の 8% と比較して、240 mg/dl を超える総コレステロール値を有し、40% は 200 mg/dl を超えるトリグリセリド値を有していました。 、未治療の被験者の 15% と比較して。 脂質異常症の有病率と重症度は、抗レトロウイルス薬によって異なります。しかし、高トリグリセリド血症と低 HDL コレステロールは、抗レトロウイルス療法が登場する前から HIV 感染と関連していました。 総量、HDL-C、および LDL-C は HIV 感染時に減少し、抗レトロウイルス治療により、総量および LDL-C レベルが感染前のレベルまで上昇しますが、HDL-C は低いままです。

体組成の異常は、HIV 感染患者の 40 ～ 50% で報告されており、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者ではその割合が高くなります。 皮下脂肪萎縮症は、一般的に顔、手足、臀部に影響を及ぼし、中心部の脂肪蓄積を伴います。 高インスリン血症もしばしば存在します。 代表的な研究では、糖尿病は、年齢とBMIが一致した対照被験者の0.5％と比較して、脂肪蓄積または脂肪萎縮症を伴うHIV感染成人の7％に存在していました. 対応する耐糖能異常率は、それぞれ 35% と 5% でした。 健康な対照被験者と比較して、併用抗レトロウイルス療法で治療されたHIV感染男性は、3年間の観察期間で糖尿病を発症する可能性が4倍高かった.

HIV 感染者の心血管リスクと脂質異常症の増加は、いくつかの理由で治療が困難です。 スタチンは、感染していないコントロールと比較して、HIV 感染者の LDL-C レベルを低下させません。 フィブラートは、感染していないコントロールと比較して、HIV 感染者のトリグリセリドレベルを低下させません。 スタチンとプロテアーゼ阻害剤の間の薬物間相互作用は、有害事象のリスクを高めます。 これらの相互作用のため、シンバスタチンとロバスタチンは、プロテアーゼ阻害剤を投与されている個人には禁忌であり、アトルバスタチンの用量は 40 mg を超えてはなりません。 チトクローム P450 システムによって代謝されないロスバスタチンとの相互作用も報告されています。

結果として、医師は、スタチンの恩恵を受けるHIV感染者の治療を避けたり、低用量または効力の低いスタチンを使用したりして、心血管イベントの減少の可能性を減らす可能性があります. HIV 感染者のトリグリセリド値が高いことはよくあることであり、フィブラートと抗レトロウイルス療法の組み合わせは、スタチンを検討する前であっても、薬物間の有害事象のリスクを高めます。

スタチン治療は、HIV 被験者の脂質レベルを適度に低下させます。 ロスバスタチン 10 mg/日に無作為化された SATURN-HIV 試験の 72 人の HIV 感染被験者の間で、LDL-C は 24 週までに 25.3% 減少しました。 別の研究では、83 人の HIV 感染被験者について、ロスバスタチン 10 mg とプラバスタチン 40 mg/日により、LDL-C が 45 日目にそれぞれ 37% と 19% 減少しました。 ロスバスタチン 10 mg、アトルバスタチン 10 mg、またはプラバスタチン 40 mg/日に無作為に割り付けられた 151 人の HIV 感染被験者の中で、LDL-C の減少はこの用量のロスバスタチンでより大きかったが、3 つのスタチンすべてが hs-CRP の血清レベルを有意に同様に低下させ、 TNF-α。

HIV 感染者の約 3 分の 1 が C 型肝炎に同時感染しています。C 型肝炎による肝酵素の上昇は、スタチン療法に対する相対的な禁忌であり、スタチンが C 型肝炎の活性を高める可能性があることを示唆する証拠もあります。 最後に、HIV 感染患者はしばしば多くの薬を必要とし、毎日の薬の負担が大きくなります。 服薬コンプライアンスは低下しますが、1 錠のレジメンで毎日の錠剤の使用量を減らすと改善することが示されています。 長時間作用型の注射可能な抗レトロウイルス薬は、錠剤の負担を軽減し、コンプライアンスを改善するための戦略として開発中です。 PCSK9 阻害剤の注射は、このアプローチにうまく適合します。 これらの理由から、PCSK9 阻害剤療法は、この特殊な集団においてスタチン療法よりも優れた利点を提供します。

スタチンが HIV 感染被験者のアテローム性動脈硬化の進行に好ましい影響を与える可能性があることは、CT 血管造影による軽度の冠動脈アテローム性動脈硬化症および FDG-PET 画像による大動脈炎症を有する 40 人の HIV 被験者がアトルバスタチン 20-40 mg/日またはプラセボであり、12 か月間追跡されました。 アトルバスタチンは、プラセボと比較して、非石灰化冠動脈プラークの量と、高リスクのプラークの数を大幅に減少させました。

HIV に感染していない集団では、スタチン療法により、アテローム硬化性プラークの炎症の変化を反映した FDG の更新が用量依存的に大幅かつ急速に減少しました。 さらに、リポタンパク質アフェレーシスにより、動脈の炎症が大幅に軽減されました。 最近、エボロクマブを追加すると、血管内超音波を使用して、アテローム体積の割合が大幅に減少することがわかりました。 非 HIV 集団で実施されたこれらの研究はすべて、HIV における PCSK9 阻害の役割を研究するための強力な科学的根拠を提供します。 つまり、HIV、非石灰化プラーク、および動脈炎症の間に強い関連性があることを考えると、PCSK9 療法は HIV 関連のアテローム性動脈硬化症の軽減に独特の役割を果たす可能性があります。低密度リポタンパク質受容体 (LDLR) の分解に関与する 9 (PCSK9) 酵素であり、Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi によって開発されました。 ヘテロ接合性高コレステロール血症または確立された冠状動脈性心疾患、またはLDLレベル≧70mg/dLでCHDリスク相当の2341人の患者の無作為化試験で、他の脂質低下療法の有無にかかわらず、最大耐用量でスタチンによる治療を受けていました。 患者は、アリロクマブ 150 mg またはプラセボを 2 週間ごとに 78 週間投与する 2:1 の比率に無作為に割り当てられました。 24 週の時点で、ベースラインから計算された LDL までのアリロクマブ群とプラセボ群の差は、-62% ポイントでした。 アリロクマブ群では、注射部位反応、筋肉痛、神経認知イベント、眼科イベントの発生率が高かった。 主要な有害心血管イベントの発生率は、事後分析でプラセボと比較して、アリロクマブ群で低かった (p=0.02)。

エボロクマブを使用した PCSK9 阻害剤研究に誤って登録された 6 人の HIV 感染者に関する予備データでは、LDL が 60% 低下し、トリグリセリドと Lp(a) が大幅に減少し、忍容性が良好であることが示されました (未発表データ)。

これらの所見に基づいて、2 週間ごとに 75 mg を 6 週間投与した後、LDL-C が 50 mg/dl を超える患者に対して 2 週間ごとに 150 mg に漸増し、この試験の残りの試験を行います。 母集団 PK/PD モデリングに基づくと、スタチンをバックグラウンドとしている患者に 150 mg を 2 週間ごとに投与すると、LDL-C 低下の最大反応 (-67%) の約 80% に相当すると推定されます。 HIV 感染者のベースラインでの平均 LDL C が 100 mg/dL であると仮定すると、平均絶対 LDL-C 減少は約 -60 mg/dL であると予測されます。