A PCSK9-gátlás hatása a kezelt HIV-fertőzés kardiovaszkuláris kockázatára (EPIC-HIV vizsgálat) (EPIC-HIV)

Az ipari országokban továbbra is az érelmeszesedés okozta szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a vezető halálokok. Számos epidemiológiai tanulmány kimutatta, hogy a magas szérum lipidszint és különösen a magas alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) szint szorosan és közvetlenül korrelál a szív- és érrendszeri betegségek kockázatával. Ezen túlmenően nagy prospektív klinikai kimenetelű vizsgálatok kimutatták, hogy az LDL-C csökkentése csökkenti a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást. A 26, 170 000 résztvevővel végzett randomizált klinikai vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a kevésbé intenzív kezelésekhez képest intenzívebb sztatinterápia további 13%-kal csökkenti a koszorúér-halálozást vagy a szívinfarktust.

A HIV-fertőzött egyének az ateroszklerózis egyedülálló és egyre növekvő alcsoportját képviselik. Az antiretrovirális terápia megjelenésével a HIV-fertőzött egyének túlélése jelentősen javult, és az öregedéssel kapcsolatos egészségügyi problémákkal kell szembenézniük, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket is. A HIV-fertőzött egyéneknél nagyobb arányban fordulnak elő koszorúér események a kontrollokhoz képest, még kezelt és elnyomott betegség esetén is, és egyre több irodalom utal arra, hogy fokozott a szívinfarktus, az érelmeszesedés és a hirtelen szívhalál kockázata. Az érelmeszesedés számos aspektusa különbözik a HIV-fertőzött egyénekben a nem fertőzött atherosclerosisban szenvedő egyénektől. Az akut koszorúér-szindrómában szenvedő HIV-fertőzött betegek fiatalabbak, és nagyobb valószínűséggel férfiak és dohányosok, alacsony nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinnel (HDL-C), összehasonlítva más akut koszorúér-szindrómás betegekkel. A patofiziológiát tekintve a vírusreplikáció, az antiretrovirális gyógyszerek mind hozzájárulnak az érelmeszesedés kialakulásához.

A HIV-vel összefüggő gyulladás pro-atherogén lipid-rendellenességeket indukál, az antiretrovirális terápia pedig olyan anyagcsere-rendellenességek kialakulásához vezet, mint a dyslipidaemia, lipodystrophia és inzulinrezisztencia. Egy nagy keresztmetszeti vizsgálatban a proteázgátlót is magában foglaló kombinációs terápiában részesülő alanyok 27%-ának összkoleszterinszintje meghaladta a 240 mg/dl-t, szemben a kezeletlen HIV alanyok 8%-ával, és 40%-uk trigliceridszintje 200 mg/dl felett volt. , szemben a kezeletlen alanyok 15%-ával. A diszlipidémia prevalenciája és súlyossága a különböző antiretrovirális gyógyszerek között változik; a hipertrigliceridémia és az alacsony HDL-koleszterinszint azonban már az antiretrovirális terápia megjelenése előtt is összefüggésbe hozható a HIV-fertőzéssel. A HIV-fertőzés idején az össz-, a HDL-C és az LDL-C-szint csökken, az antiretrovirális kezeléssel pedig a teljes és az LDL-C szint a fertőzés előtti szintre emelkedik, miközben a HDL-C alacsony marad.

Testösszetételi rendellenességeket a HIV-fertőzött betegek 40-50%-ánál jelentettek, magasabb arányban a kombinált antiretrovirális terápiában részesülőknél. A szubkután lipoatrophia általában az arcot, a végtagokat és a fenéket érinti, és központi zsírfelhalmozódás kíséri. Gyakran hyperinsulinaemia is jelen van. Egy reprezentatív vizsgálatban a cukorbetegség a HIV-fertőzött felnőttek 7%-ánál fordult elő zsírfelhalmozódással vagy lipoatrófiával, míg a kontroll alanyok 0,5%-ánál, akiknek koruk és BMI-jük volt. A glükóz intolerancia megfelelő aránya 35%, illetve 5% volt. Az egészséges kontroll alanyokhoz képest a kombinált antiretrovirális kezelésben részesült HIV-fertőzött férfiaknál 4-szer nagyobb volt a cukorbetegség kialakulásának valószínűsége 3 éves megfigyelési időszak alatt.

A megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat és diszlipidémia HIV-fertőzött egyéneknél több okból is nehezen kezelhető. A statinok kevésbé csökkentik az LDL-C szintet a HIV-fertőzött egyénekben, mint a nem fertőzött kontrollokban. A fibrátok kevésbé csökkentik a trigliceridszintet HIV-fertőzött egyénekben, mint a nem fertőzött kontrollokban. A sztatinok és a proteázgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatások növelik a nemkívánatos események kockázatát. Ezen kölcsönhatások miatt a szimvasztatin és a lovasztatin alkalmazása ellenjavallt proteázgátlót kapó egyéneknél, és az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a 40 mg-ot. Még a citokróm P450 rendszer által nem metabolizálódó rozuvasztatinnal való kölcsönhatásokat is leírtak.

Ennek következtében az orvosok elkerülhetik a HIV-fertőzött egyének kezelését, akiknek előnyös lenne a sztatinok alkalmazása, vagy alacsonyabb dózisú vagy kevésbé hatásos sztatinokat alkalmazhatnak, csökkentve a szív- és érrendszeri események csökkentésének lehetőségét. A HIV-fertőzött alanyoknál gyakori a magas trigliceridszint, és a fibrát és az antiretrovirális terápia kombinációja növeli a gyógyszerekkel kapcsolatos nemkívánatos események kockázatát, még a sztatinok mérlegelése előtt is.

A statinkezelés mérsékelten csökkenti a lipidszintet HIV- alanyoknál. A SATURN-HIV vizsgálatban 10 mg/nap rosuvastatinra randomizált 72 HIV-fertőzött alany közül az LDL-C 25,3%-kal csökkent a 24. hétre. Egy másik vizsgálatban, amelyben 83 HIV-fertőzött alany vett részt, a 10 mg rosuvastatin és a 40 mg/nap pravasztatin 37%-kal, illetve 19%-kal csökkentette az LDL-C-t a 45. napon. A 151 HIV-fertőzött alany közül, akiket 10 mg rosuvastatin, 10 mg atorvastatin vagy 40 mg pravasztatin/nap dózisra randomizáltak, az LDL-C csökkenés nagyobb volt a rozuvasztatin mellett ennél a dózisnál, de mind a 3 sztatin szignifikánsan és hasonlóan csökkentette a szérum hs-CRP és TNF-a.

A HIV-fertőzött egyének hozzávetőleg 1/3-a együtt fertőzött hepatitis C-vel. A hepatitis C miatt megemelkedett májenzimek relatív ellenjavallatot jelentenek a sztatinkezelésre, és néhány bizonyíték arra utal, hogy a sztatin növelheti a hepatitis C aktivitását. Végül, a HIV-fertőzött betegeknek gyakran sok gyógyszerre van szükségük, és nagy a napi tablettaterhelés. A megfelelés csorbát szenved, de kimutatták, hogy javul, ha az egyetlen tabletta adagolása csökkenti a napi tablettaterhelést. A hosszú hatástartamú injekciós antiretrovirális gyógyszerek fejlesztés alatt állnak a tabletták terhének csökkentésére és a megfelelés javítására irányuló stratégiaként. A PCSK9 inhibitor injekciók jól illeszkednek ehhez a megközelítéshez. Ezen okokból kifolyólag a PCSK9 gátló terápia előnyöket kínál ebben az egyedülálló populációban a statin terápiával szemben.

A sztatinok kedvezően befolyásolhatják az atherosclerosis kialakulását HIV-fertőzött egyénekben, egy nemrégiben végzett vizsgálat arra utal, hogy 40, CT-angiográfiával mért enyhe koszorúér-atherosclerosisban szenvedő, FDG-PET képalkotással aortagyulladásban szenvedő HIV alanyt randomizáltak 20-40 mg/nap atorvasztatinra. placebót, és 12 hónapig követték őket. Az atorvasztatin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a nem meszesedő koszorúér plakkok mennyiségét, valamint a magas kockázatú plakkok számát.

A HIV-vel nem fertőzött populációban a statinterápia jelentős és gyors dózisfüggő csökkenést eredményezett az FDG frissítésében, ami az atheroscleroticus plakk gyulladásában bekövetkezett változásokat tükrözi. Ezenkívül a lipoprotein aferézis jelentősen csökkentette az artériás gyulladást. A közelmúltban az evolokumab hozzáadása az atheroma térfogatának nagyobb százalékos csökkenését eredményezte intravaszkuláris ultrahang segítségével. Mindezek a vizsgálatok, amelyeket nem HIV-fertőzött populáción végeztek, erős tudományos indoklást adnak a PCSK9 gátlás HIV-ben betöltött szerepének tanulmányozására. Nevezetesen, tekintettel a HIV, a nem meszes plakk és az artériás gyulladás közötti szoros összefüggésre, a PCSK9 terápia egyedülálló szerepet játszhat a HIV-vel összefüggő ateroszklerózis csökkentésében, az Alirocumab (Sar236553/REG 727) egy teljesen humanizált monoklonális antitest a proprotein konvertáz szubtilizin kexin típusú ellen. 9 (PCSK9) enzim, amely az alacsony sűrűségű lipoprotein receptor (LDLR) lebontásáért felelős, és a Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi fejlesztette ki. Egy randomizált vizsgálatban 2341, heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában vagy megállapított szívkoszorúér-betegségben vagy CHD-kockázati ekvivalensben szenvedő, 70 mg/dl-nél nagyobb LDL-szintű beteget vontak be, akik a maximális tolerált dózisban sztatinkezelésben részesültek egyéb lipidcsökkentő kezeléssel vagy anélkül. A betegeket véletlenszerűen 2:1 arányban osztották be, hogy 150 mg alirocumabot vagy placebót kapjanak kéthetente 78 héten keresztül. A 24. héten az alirocumab- és a placebo-csoportok közötti különbség a kiindulási értéktől a számított LDL-ig -62 százalékpont volt. Az alirocumab csoportban nagyobb arányban fordultak elő reakciók az injekció beadásának helyén, izomfájdalmak, neurokognitív események és szemészeti események. Post hoc elemzésben a súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos események aránya alacsonyabb volt az alirocumab-csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban (p=0,02).

Az előzetes adatok 6 HIV-fertőzött személyről, akiket véletlenül bevontak egy PCSK9-inhibitor vizsgálatba, evolokumabot használva, azt mutatták, hogy az LDL 60%-kal csökkent, a trigliceridek és az Lp(a) jelentős csökkenése mellett, és jól tolerálták (nem publikált adatok).

Ezen eredmények alapján a vizsgálat hátralévő részében kéthetente 75 mg-os adagot kell alkalmazni 6 héten át, majd 2 hetente 150 mg-ra emelni az LDL-C-értéket 50 mg/dl felettieknél. A populáció PK/PD modellezése alapján a sztatinokat szedő betegek kéthetente 150 mg-os adagja a becslések szerint az LDL-C-csökkentésre adott maximális válasz körülbelül 80%-ának felel meg (-67%). Feltételezve, hogy a HIV-fertőzött egyének átlagos LDL-koleszterinszintje a kiinduláskor 100 mg/dl, az átlagos abszolút LDL-C csökkenés körülbelül -60 mg/dl-re becsülhető.