PCSK9 抑制对治疗 HIV 感染的心血管风险的影响（EPIC-HIV 研究） (EPIC-HIV)

动脉粥样硬化引起的心血管疾病 (CVD) 仍然是工业化国家的主要单一死亡原因。 许多流行病学研究已证明高血脂水平，尤其是高低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平与 CVD 风险密切相关。 此外，大型前瞻性临床结果试验表明，降低 LDL-C 可降低心血管发病率和死亡率。 一项包含 170,000 名参与者的 26 项随机临床试验的荟萃分析表明，与强度较低的治疗方案相比，强度更高的他汀类药物治疗可将冠心病死亡或心肌梗死额外减少 13%。

HIV 感染者代表了动脉粥样硬化的一个独特且不断增加的子集。 随着抗逆转录病毒疗法的出现，感染 HIV 的个体现在的生存率大大提高，并且面临着与衰老相关的健康问题，包括心血管疾病。 即使在治疗和抑制疾病的情况下，与对照组相比，HIV 感染者的冠状动脉事件发生率更高，并且越来越多的文献表明他们患心肌梗塞、动脉粥样硬化和心源性猝死的风险增加。 与未感染的动脉粥样硬化患者相比，HIV 感染者的动脉粥样硬化的许多方面都不同。 与其他急性冠脉综合征患者相比，感染 HIV 的急性冠脉综合征患者更年轻，更可能是男性和吸烟者，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 较低。 在病理生理学方面，病毒复制、抗逆转录病毒药物都会导致动脉粥样硬化。

HIV 相关炎症会诱发促动脉粥样硬化脂质异常，而抗逆转录病毒疗法会导致代谢异常的发展，例如血脂异常、脂肪营养不良和胰岛素抵抗。 在一项大型横断面研究中，接受包括蛋白酶抑制剂在内的联合治疗的受试者中有 27% 的总胆固醇水平超过 240 mg/dl，而未经治疗的 HIV 受试者为 8%，而 40% 的受试者的甘油三酯水平超过 200 mg/dl ，相比之下，未经治疗的受试者为 15%。 血脂异常的患病率和严重程度因不同的抗逆转录病毒药物而异；然而，甚至在抗逆转录病毒疗法出现之前，高甘油三酯血症和低 HDL 胆固醇就与 HIV 感染有关。 总的、HDL-C 和 LDL-C 在 HIV 感染时降低，并且随着抗逆转录病毒治疗，总的和 LDL-C 的水平增加到感染前的水平，而 HDL-C 仍然很低。

据报道，40-50% 的 HIV 感染患者身体成分异常，接受抗逆转录病毒联合疗法的患者比例更高。 皮下脂肪萎缩通常影响面部、四肢和臀部，并伴有中央脂肪堆积。 通常也存在高胰岛素血症。 在一项代表性研究中，7% 患有脂肪堆积或脂肪萎缩的 HIV 感染成人患有糖尿病，而年龄和 BMI 相匹配的对照组则为 0.5%。 相应的葡萄糖不耐受率分别为35%和5%。 与健康对照组相比，接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 感染男性在 3 年观察期内患糖尿病的可能性是后者的 4 倍。

由于多种原因，HIV 感染者心血管风险增加和血脂异常难以治疗。 与未感染的对照相比，他汀类药物降低 HIV 感染者的 LDL-C 水平的程度较低。 与未感染的对照相比，贝特类药物在 HIV 感染者中降低甘油三酯水平的程度也较低。 他汀类药物和蛋白酶抑制剂之间的药物相互作用会增加不良事件的风险。 由于这些相互作用，辛伐他汀和洛伐他汀在接受蛋白酶抑制剂治疗的个体中是禁忌的，阿托伐他汀的剂量不应超过 40 mg。 甚至已经描述了与不被细胞色素 P450 系统代谢的瑞舒伐他汀的相互作用。

因此，医生可能会避免治疗本可从他汀类药物中获益的 HIV 感染者，或使用较低剂量或效力较低的他汀类药物，从而降低心血管事件减少的可能性。 HIV 感染者的高甘油三酯水平很常见，贝特类药物联合抗逆转录病毒疗法会增加药物不良事件的风险，甚至在考虑使用他汀类药物之前也是如此。

他汀类药物治疗可适度降低 HIV 受试者的血脂水平。 在 SATURN-HIV 试验中的 72 名 HIV 感染受试者中，随机接受瑞舒伐他汀 10 mg/天，到第 24 周时，LDL-C 降低了 25.3%。 在另一项针对 83 名 HIV 感染者的研究中，瑞舒伐他汀 10 mg 和普伐他汀 40 mg/天在第 45 天时分别使 LDL-C 降低了 37% 和 19%。 在随机接受瑞舒伐他汀 10 mg、阿托伐他汀 10 mg 或普伐他汀 40 mg/天的 151 名 HIV 感染受试者中，瑞舒伐他汀在该剂量下 LDL-C 的降低幅度更大，但所有 3 种他汀类药物均显着且相似地降低了血清 hs-CRP 水平和肿瘤坏死因子-a。

大约 1/3 的 HIV 感染者同时感染丙型肝炎。丙型肝炎引起的肝酶升高是他汀类药物治疗的相对禁忌症，一些证据表明他汀类药物可能会增加丙型肝炎病毒的活性。 最后，感染 HIV 的患者通常需要多种药物治疗，而且每天的药丸负担很大。 依从性会受到影响，但当单片方案减少每日药丸负荷时，依从性会有所改善。 长效可注射抗逆转录病毒药物正在开发中，作为减少药丸负担和提高依从性的策略。 PCSK9 抑制剂注射与这种方法相吻合。 由于这些原因，PCSK9 抑制剂疗法在这一独特人群中提供了优于他汀类药物疗法的优势。

最近的一项试验表明，他汀类药物可能对 HIV 感染者的动脉粥样硬化的发展产生有利影响，其中 40 名 CT 血管造影显示轻度冠状动脉粥样硬化和 FDG-PET 成像显示主动脉炎症的 HIV 受试者被随机分配到阿托伐他汀 20-40 mg/天或安慰剂，并随访 12 个月。 相对于安慰剂，阿托伐他汀显着减少了非钙化冠状动脉斑块的体积，以及高危斑块的数量。

在未感染 HIV 的人群中，他汀类药物治疗产生显着且快速的剂量依赖性 FDG 更新减少，这反映了动脉粥样硬化斑块炎症的变化。 此外，脂蛋白单采术导致动脉炎症显着减少。 最近，使用血管内超声发现添加 evolocumab 会导致动脉粥样硬化体积百分比大幅减少。 所有这些在非 HIV 人群中进行的研究都为研究 PCSK9 抑制在 HIV 中的作用提供了强有力的科学依据。 也就是说，鉴于 HIV、非钙化斑块和动脉炎症之间的密切关联，PCSK9 疗法可能在减少 HIV 相关动脉粥样硬化方面发挥独特作用，Alirocumab (Sar236553/REG 727) 是一种针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin 型的完全人源化单克隆抗体9 (PCSK9) 酶负责低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的降解，由 Regeneron Pharmaceuticals/Sanofi 开发。 在一项随机试验中，2341 名患有杂合子熟悉型高胆固醇血症或已确诊冠心病或具有 LDL 水平≥70mg/dL 的冠心病风险的患者正在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗，有或没有其他降脂治疗。 患者被随机分配到 2:1 的比例，每 2 周接受 alirocumab 150mg 或安慰剂，持续 78 周。 在第 24 周时，alirocumab 组和安慰剂组之间从基线到计算的 LDL 的差异为 -62 个百分点。 alirocumab 组的注射部位反应、肌痛、神经认知事件和眼科事件发生率较高。 在事后分析中，alirocumab 组的主要不良心血管事件发生率低于安慰剂组 (p=0.02)。

6 名 HIV 感染者无意中参加了一项使用 evolocumab 的 PCSK9 抑制剂研究的初步数据表明，LDL 降低了 60%，同时甘油三酯和 Lp(a) 显着降低，并且耐受性良好（未发表的数据）

基于这些发现，对于 LDL-C > 50 mg/dl 的患者，将使用每 2 周 75 mg 的剂量，持续 6 周，然后在本试验的剩余研究中，每 2 周向上滴定至 150 mg。 根据群体 PK/PD 模型，在使用他汀类药物背景的患者中，每 2 周 150 mg 的剂量估计相当于 LDL-C 降低最大反应的约 80% (-67%)。 假设 HIV 感染者的基线平均 LDL C 为 100 mg/dL，则平均绝对 LDL-C 降低预计约为 -60 mg/dL。